Диссертация (Свободные и координированные ионами Pt(II), Pd(II) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ), страница 12

Можнозаметить, что 100% энантиомерная чистота наблюдается только в случаететразолильного аналога эфира глутаминовой кислоты 16. Однако в случаететразолильного аналога аспарагиновой кислоты величина ее составляетлишь 20%. Учитывая полученные данные можно полагать, что данный методне может быть использован для синтеза энантиомерно чистых соединений.Очевидно, что асимметрический атом углерода непосредственно связанный спервичной аминогруппой, участвующей в гетероциклизации, подвергается87рацемизации.

Причины такого эффекта не могут быть объяснены с позициипредлагаемого ранее механизма реакции [99, 100]. Вероятно, в этом случае входе реакции образуются гетероциклические интермедиаты с включением углеродного атома в циклическую систему, в том числе и такие, которыеявляются классическими при обычной рацемизации аминокислот [99].Для полученных тетразолильных аналогов аминокислот 15-20 былиисследована их активность в отношении вируса гриппа А Н1N1.Таблица 3.1.Величины энантиомерного избытка (ее) для тетразолов 15, 16 определенные методомхиральной ВЭЖХ при длине волны детектирования 254 нм№соединенияRПреобладающийэнантиомерее, %15CH2COOBnS2016CH2CH2COOBnS10017CH2-PhS8418CH2C6H4OH-4S5819CH2C6H4OH-4R40201Н-индол-3-ил-метилR963.3.

Синтез тетразол-1-ильных производных L- и D-фенилаланинаРанее уже были описаны некоторые тетразолильные производные Lфенилаланина. Так, McMurray описан синтез 4-(тетразол-5-ил)производногофенилаланина, который далее планировалось использовать в твердофазномсинтезе пептидомиметиков [9].В настоящей работе впервые синтезированы производные L- и Dфенилаланина, содержащие тетразол-1-ильный фрагмент в положении 4бензольногокольца.Данныесоединениябылиполученыизсоответствующих 4-аминопроизводных L- и D-фенилаланина. Строение и88индивидуальность этих соединений были подтверждены комплексом физикохимических методов анализа: спектроскопия ЯМР (1Н и13С), ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия и хроматография.S-изомер (а), R-изомер (b)Схема 3.11.Синтез тетразолов (21a,b) осуществляли аналогично описанному ранееметодомпосредствомвзаимодействияаминасазидомнатрияиортомуравьиным эфиров в среде уксусной кислоты (схема 3.1) [10, 11].

Вкачестве субстрата в гетероциклизации использовали н-пропиловые эфиры(2S)-и(2R)-2-{[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил]амино}-3-(4-аминофенил)-пропионовой кислоты), в которых ɑ-группа была защищенаFmoc-группой.ПостановкаFmoc-группыпроизводиласьаналогичноизвестной процедуре [99]. В спектре ЯМР 1H соединений 21a,b присутствуетхарактерный сигнал группы С-Н 1Н-тетразол-1-ильного фрагмента при 10.03м.д., а дублеты ароматических сигналов пара-замещенного бензольногокольца смещаются к 7.54 и 7.63 м.д.

В спектреЯМР13С присутствует89характерный сигнал эндоциклического атома углерода 5-незамещенного 1Нтетразолапри142.61м.д.Вспектренаблюдаютсятакжедвахарактеристичных сигнала атомов углерода, карбоксильной и амидной групппри 173.27 и 156.39 м.д., а также группа из девяти сигналов в области 120.56146.75 м.д., которая соответствует 18 ароматическим атомам углерода. В ИКспектре соединений (22а,b, 23a,b) проявляются сильные полосы поглощениякарбоксильной группы при 1724.2 см-1.Последовательная обработка соединений 21a,b соляной кислотой, длягидролиза сложного эфира, и 4-метилпипередином в ДМФА для удаленияFmoc-защитной группы позволило получить с хорошим выходом (2S)- и(2R)-3-(4-1Н-тетразол-1-ил)пропионовые кислоты 22a,b.Таким образом, в настоящей работе нами впервые синтезированыпроизводные L- и D-фенилаланина, содержащие тетразол-1-ильный фрагментв положении 4 бензольного кольца, которые могут быть использованы длясинтеза пептидомиметиков и других практически важных соединений.903.4.

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА КОМПЛЕКСОВ Pd(II) и Pt(II),СОДЕРЖАЩИХ ТЕТРАЗОЛЬНЫЕ ЛИГАНДЫ3.4.1. Синтез комплексов палладия(II) и платины (II)с тетразолилуксусными кислотами и их производнымиВ настоящей работе рассмотрены два основных структурных типатетразолилуксусных кислот как лигандов: первый представляет собойпроизводные 5-R-тетразол-1-илуксусной кислоты, второй – производные 2R-тетразол-5-илуксусной кислоты.Эти соединения могут быть синтезированы известными способамипосредством алкилирования 5-R-NH-тетразолов с помощью сложных эфировхлоруксусной кислоты, или путем алкилирования эфира NH-незамещеннойтетразол-5-илуксусной кислоты разветвленными спиртами в сильныхминеральных кислотах [100-102].

Комплексы с такими лигандами могутобладать оптимальными фармакофорными свойствами, в том числе, хорошейрастворимостью в водных средах. [101, 103, 104].Ранее были получен ряд комплексов металлов платиновой группы стакимитетразольнымилигандами,которыеобладаютзаметнойцитотоксической активностью [105]. В настоящей работе были полученытранс-[PdL2Cl2]-комплексы {L = 2-R-2H-тетразол-5-илуксусная кислота, R =iPr (27), tBu (28)}, этиловые эфиры 2-R-2H-тетразол-5-илуксусной кислоты, R= iPr (24), tBu (25), CH2CH2OH (30), с высоким выходом (83-92%).

Комплексы24, 25 были синтезированы путём взаимодействия соответствующих 2-R-2Hтетразол-5-илуксусных кислот 3, 5 с PdCl2 в 5% (w/w) MeOH и 1 М HCl(схема 1). Небольшое количество MeOH добавляли к реакционной смеси дляувеличения растворимости лигандов. Стоит отметить, что природа спирта, атакже его относительное количество существенно влияют на процесс (Схемы3.12-3.14.)91PdCl25% (w/w) MeOH in 1M HCl, rtRNNNNNN N3, 5ROHPdCl2, K2PtCl45% (w/w) EtOH in 1M HCl, rtOEtOClOHR=iPr (24),R = tBu (25)RNNNNONOClPdClNHONN N24, 25 (83-92%)ROOClMOEtNNN N27-29 (88-90%)RМ = Pd, R = iPr (27)M = Pd, R =tBu (28)PdCl250% (w/w) MeOH in 1M HCl, rtNNOMeONNClPdClNNN N26 (78%)OOMeM = Pt, R =tBu (29)Схема 3.12.M = Pd (30)M = Pt (31)Схема 3.13Схема 3.1492Так, при добавлении к реакционной смеси 5% (w/w) EtOH наблюдаетсяэтерификация карбоксильной группы в кислой среде (Схема 3.12).

Продукты27-29 также были выделены и охарактеризованы. В случае метанола,этерификация наблюдается лишь при концентрации спирта 50% (w/w). Так, вслучае реакции 2-трет-бутил-2H- тетразол-5-илуксусной кислоты с PdCl2 в50% (w/w) MeOH происходит этерификация карбоксильной группы собразованием комплекса Pd (II) транс-[PdL2Cl2], где L = метиловый эфир 2трет-бутил-2H-тетразол-5-илуксусной кислоты 26 (Схема 3.12). В целом,можно отметить, что комплексообразование ионов Pt(II) и Pd(II) стетразолилуксусными кислотами в среде спирт/водный раствор HCl являетсяудобнымспособомполучениясоответствующихтранс-комплексов,содержащих сложные эфиры карбоновых кислот.Комплексообразование PdCl2 и K2PtCl4 c 5-метил-1H-тетразол-1илуксусной кислотой, ее эфирами и амидами протекает аналогичноописанным выше случаям. Можно отметить, что в нашем случае природалиганда не оказывает влияния на данный процесс.M=Pd, R = Et (34)R = Bu (35),R = втор-Bu (36),M=Pt, R = Et (37)Схема 3.1593M = Pd, R = H (38)R = втор-Bu (39)R=(40)M = Pt, R = H (41),R = втор-Bu (42)Схема 3.16Все полученные комплексы 24-42 были исследованы методамиHRESI+-MS, 1H,C{1H}ЯМР и ИК-спектроскопией, методом синхронного13термического и рентгеноструктурного анализа.3.4.2.

Спектральные характеристики транс-комплексов Pt(II), Pd(II) стетразолилуксусными кислотами и их производнымиВ спектрах ЯМР 1H и13C всех полученных комплексов присутствуютхарактеристичные сигналы протонов и ядер атома углерода тетразольныхлигандов.Так, в спектрах ЯМР13C сигналы атомов углерода тетразольныхфрагментов наблюдались при 153.2-154.8 м.д. для комплексов 33-37, сигналыатомов углерода 2Н-тетразол-5-ильных фрагментов – при 159.5-160.2 м.д. длякомплексов23-30.Сигналыатомовуглеродакарбонильныхгруппнаблюдались при 166.4-166.9 м.д.Координация приводит к незначительным изменениям химическихсдвигов протонов и атомов углерода в спектрах1H и13C {1H} ЯМР.Например, для комплекса 24 транс-[PdCl2L2] (L = 2-изопропил-2Н-тетразол-5илуксусная кислота) спектрах 1H ЯМР наблюдается изменение положениясигнала группы СH тетразольного цикла – в интервале 0.06 м.д.

(5.03 м.д. –для соединения 4 и 5.09 м.д. – для комплекса 24). Сдвиг сигналов другихпротонов еще менее значителен. Сдвиг сигнала группы CH3 (изо-Pr)комплекса 24 относительно соответствующего сигнала лиганда составилвсего лишь 0.04 м.д. В спектрах ЯМРС смещение сигнала CH1394изопропильной группы относительно сигнала свободного лиганда составляет0.8 м.д. (56.8 м.д. для лиганда 4 и 56.0 для комплекса 23). Сигналэндоциклического атома C5 смещается на 0.5 м.д. (160.6 м.д. для лиганда 4 и160.1 м.д.

для комплекса 28).В ИК-спектрах синтезированных комплексов 34-37 присутствиефрагментов тетразола подтверждено полосами поглощения в диапазоне 9001600 см-1 и поглощением карбоксильной группы 1720-1760 см-1 [106].Следует отметить, что координация приводит к смещению этих ИК-полос на30 см-1 в область более высоких частот.В дальней ИК-области транс-комплексов 34-37 присутствуют полосы,обусловленные торсионными колебаниями (Pd-Cl) в диапазоне 280-420 см-1(например, для комплекса 37 – 375.8 см-1).3.4.3. Рентгенографические исследования комплексовМолекулярная структура комплексов 24, 26, 27, 33 · H2O, 36, 38 былаподтверждена методом рентгеноструктурного анализа РСА.

Кристаллы 33 и38 относятся к триклинной сингонии, кристаллы 24, 27, 36 – к моноклинной,а кристалл 26 принадлежит к ромбической сингонии. На рис. 1 представленымолекулярные структуры соединений 23, 25, 26, 27, 33 · H2O, 36 и 38 снумерацией атомов, структуры которых были установлены с помощью РСА.Согласно данным РСА, все исследованные соединения имеютмолекулярное строение и транс-расположение лигандов в координационнойсфере с типичным плоскоквадратным окружением атомов палладия (II).Производныететразолилуксуснойкислотысодержатнесколькопотенциальных координационных центров, таких как эндоциклическиеатомы N тетразолильной группы и атомы кислорода карбоксильной группы.В связи с этим, тетразолилуксусные кислоты могут являются потенциальномногофункциональными лигандами и могут образовывать различныекоординационные структуры [107], [108].