Диссертация (Свободные и координированные ионами Pt(II), Pd(II) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ), страница 7

Контрольза ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии(хлороформ/метанол, 9.5 : 0.5).53Выход: 2.18 г (68%). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), , м.д.: 1.19 (м, 3H,CH2CH3), 1.55 д (6H, CH(CH3)2, 3J = 6.7 Гц,), 3.44 м (2H, CH2CH3), 3.92 с (2H,CH2CH3), 5.09 м (СН).Спектр ЯМР13С{1H} (ДМСО-d6), δ, м.д: 13.92(CH2CH3), 21.78 (2CH3, CH(CH3)2), 31.59 (C5-CH2), 56.01 (CH2CH3), 60.34(CH), 159.74 (CN4), 168.39 (C=O).

Найдено, %: C 48.51, H 7.16, N 28.22.C8H14N4O2. Вычислено, %: C 48.47, H 7.12, N 28.26Этиловый эфир (2-трет-бутил-2H-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (4)К раствору 14.0 мл ледяной уксусной кислоты в 30 мл серной кислотыпри комнатной температуре добавляли 3.00 г (40.5 ммоль) трет-бутанола и 3г (19.2 ммоль) этилового эфира тетразол-5-илуксусной кислоты. После 2 чперемешивания при комнатной температуре реакционную смесь смешивали с150 мл воды со льдом и обрабатывали хлористым метиленом. Органическуюфазупромывалипоследовательно5%растворомNaHCO3,водой,высушивали над безводным CaCl2 и упарили в вакууме.

Контроль за ходомреакцииосуществлялиметодомтонкослойнойхроматографии–хлороформ/метанол, 9.5 : 0.5.Выход: 3.05 г (75%) Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 1.22 т (3H,CH2CH3), 1.70 c (9H, С(CH3)3), 3.91 (С5-СН2), 4.16 м (2H, CH2CH3). СпектрЯМР13С{1H} (CDCl3), δ, м.д: 14.06 (CH2CH3), 29.28 (3CH3, C(CH3)3), 31.92(C5-CH2), 61.38 (CH2CH3), 63.78 (C(CH3)3), 159.34 (CN4), 168.38 (C=O). Массспектр: m/z: 213.1412 [M+H]+. C9H17N4O2. Вычислено 213.1352.Этиловый эфир 2-гидроксиэтил-2H-тетразол-5-илуксусной кислоты (7) иэтиловый эфир 1-гидроксиэтил-1H-тетразол-5-илуксусной кислоты (8)К раствору 5.0 г (32 ммоль) этилового эфира 2-(1Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты в 30 мл ДМФА добавляли раствор 38,4 ммоль гидроксиданатрия в 2 мл воды, 64 ммоль 2-бромэтанола и 0.2 г бромида натрия.

Смесьнагревали до 80 °С, перемешивали в течение 18 ч при данной температуре,охлаждали, выливали в 100 мл воды и обрабатывали этилацетатом (5 × 5054мл). Экстракт сушили над Na2SO4, а растворитель удаляли при пониженномдавлении. Получали смесь изомеров, которую разделяли хроматографически.Этиловый эфир 2-гидроксиэтил-2Н-тетразол-5-илуксусной кислоты (7)Выход 2.43г (38%).

Бесцветная маслянистая жидкость. Спектр ЯМР 1H(ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.31 с (3H CH3), 4.17 м (2H, CH2), 4.19 м (2H, CH2), 4.29 м(2H, CH2), 4.89 м (2H, CH2). Спектр ЯМР13С{1H} (ДМСО-d6), δ, м.д.: 13.3(CH3), 31.3 (CH2), 55.7(CH2), 59.3(CH2), 62.9(CH2), 160.2 (CN4), 170.7 (C=O).Масс-спектр: m/z: 223.0805 [M + Na]+. C7H13N4O3 Вычислено: 201.0988.Этиловый эфир 1-гидроксиэтил-1Н-тетразол-5-илуксусной кислоты (8)Выход 2.13 г (28%).

Бесцветная маслянистая жидкость. Спектр ЯМР 1H(CDCl3), δ, м.д.: 1.35 т (3H, CH3), 4.08 c (2H, C5-CH2), 4.13 м (2Н, N1-CH2CH2,3J = 7.1 Гц,), 4.43 (N1-CH2CH2), 4.67 м (2H, CH2CH3). Спектр ЯМРС{1H}13(CDCl3), δ, м.д.: 13.99 (CH3), 29.69 (C5-CH2), 50.29(N1-CH2), 60.68(N1CH2CH2), 62.29(CH2CH3), 150.37 (CN4), 167.14 (C=O).2.3.2. Синтез 2R-тетразол-5-илуксусных кислот2-изо-пропил-тетразол-5-илуксусная кислота (3)К раствору 20 мл ледяной уксусной кислоты в 30 мл серной кислотыпри комнатной температуре добавляли 2.0 г (33.3 ммоль) изопропанола и 2 г(12.8 ммоль) этилового эфира тетразол-5-илуксусной кислоты.

После 2 чперемешивания при комнатной температуре реакционную смесь смешивали с150 мл воды со льдом и обрабатывали хлористым метиленом. Органическуюфазупромывалипоследовательно5%растворомNaHCO3,водой,высушивали над безводным CaCl2 и упарили в вакууме. Контроль за ходомреакции осуществляли методом тонкослойной хроматографии (хлороформметанол, 9.5:0.5). Полученный этиловый эфир 2-изопропил-тетразол-5илуксусной кислоты растворяли в 50 мл 1М раствора гидроксида натрия иперемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли 1М растворсоляной кислотыдо рН 1-2.

Полученный продукт обрабатывали55этилацетатом. Этилацетат упаривали в вакууме, продукт высушивали иперекристаллизовывали из изопропилового спирта.Выход: 1.61 г (74%). Белое кристаллическое вещество. Т.пл. 185 ˚С.Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д: 1.54 д (3J = 6.7 Гц, 6H, CH(CH3)2), 3.92 с(2H, C5-CH2), 5.09 м (H, CH).

Спектр ЯМР 13С{1H} (ДМСО-d6), δ, м.д: 21.85(CH(CH3)2), 31.50 (C5-CH2), 55.99 (CH(CH3)2), 160.12 (CN4), 169.90 (C=O).Масс-спектр, m/z: 194.0810 [M + Na]+. C6H11N4O2. . Вычислено: 171.0882.2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-илуксусная кислота (5)2 г (9.4 ммоль) этилового эфира 2-трет-бутил-тетразол-5-илуксуснойкислоты (4) растворяли в 50 мл 1М раствора гидроксида натрия,перемешивали 1 ч при комнатной температуре и добавляли 1М растворсоляной кислоты до прекращения выпадения осадка.

Полученный осадокотфильтровывали, промывали водой, высушивали и перекристаллизовывалииз изопропилового спирта.Выход: 1.52 г (88%). Белое кристаллическое вещество. Т.пл. 181 ˚С.Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.67 c (9H, CH3), 3.92 c (2H, С5-CH2);Спектр ЯМР13С{1H} (ДМСО-d6), , м.д.: 29.83 (C(CH3)3), 31.53 (C5-CH2),63.59 (C(CH3)3), 159.94 (CN4), 169.97 (COOH). Найдено, %: C, 45.84; H, 7.13;N, 38.32. C7H12N4O2. Вычислено, %: C 45.90, H 7.10, N 38,25.2.3.3. Синтез амидов 2R-2H-тетразол-5-илуксусных кислотАмид 2-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)уксусной кислоты (6)К раствору 1 г (0,005 моль) этилового эфира тетразол-5-илуксуснойкислоты в 40 мл метанола при 0-5 оС по каплям добавляли 10 мл раствора,содержащего 3 г (19 ммоль) водного аммиака в метаноле.

Реакционную смесьперемешивали 3 часа при комнатной температуре и упаривали в вакууме.Полученный продукт обрабатывали 1М раствором гидроксида натрия и далееэтилацетатом.Экстрактупариваливвакууме.Продуктперекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан.56Выход: 0.74 г (88%). Белое кристаллическое вещество. Т.пл. 177 ˚С.Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), , м.д.: 1.76 c (9H, CH3), 3.92 c (2H, N1-CH2), 6.75 д (,1H, NH2, 2J = 7.8 Гц); Спектр ЯМР 13С{1H} (CDCl3), , м.д.: 29.31 (C(CH3)3),33.42 (C5-CH2), 64.24 (CH), 160.47 (CN4), 169.37 (C=O). Найдено, %: С 45.34,H 6.97, N 38.41.

C7H13N5O. Вычислено, %: C 45.90, H 7.10, N 38,25.2.4. Производные 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислоты2.4.1. Синтез эфиров 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислоты5-метилтетразол (9)К 50 г (0.88 моль) ацетонитрила добавляли 19 г (0.3 моль) азида натрияи 24 г (0.3 моль) диметиламина гидрохлорида. Реакционную смесьвыдерживали при температуре 115-117 оС при перемешивании в течение 25часов. Реакционную массу разбавляли и упаривали досуха последовательноиз 1М растворов гидроксида натрия и соляной кислоты.

Целевой продукточищали перекристаллизацией из этилацетата.Выход 20.7 г (82%). Белое кристаллическое вещество. Т.пл. 260 ˚С.Спектр ЯМР 1Н ЯМР (D2O), δ, м.д.: 2.52 c (3H, CH3). Спектр ЯМР 13С{1Н}(D2O), δ, м.д.: 7.67 (CH3), 153.48 (CN4.). Найдено, %: C, 28.48; H, 4.86; N,66.66. C16H28N8Cl2O4Pd. Вычислено, %: C, 28.57; H, 4.80; N, 66.63.Этиловый эфир 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислоты (10)К суспензии 8.40 г (0.10 моль) 5-метилтетразола в 150 мл ацетонитрилапри перемешивании добавляли 28.0 мл (0.20 моль) триэтиламина. Затем кгомогенному раствору по каплям добавляли 22.0 мл (0.20 моль) этиловогоэфира хлоруксусной кислоты. Реакционную массу нагревали до 50С ивыдерживали20ч.Послечегореакционнуюсмесьохлаждали,отфильтровывали выпавший осадок триэтиламин гидрохлорида.

Фильтратупаривали в вакууме и остаток растворяли в хлороформе. Органическуюфазу промывали 5% раствором гидрокарбоната натрия (250 мл) идистиллированной водой (250 мл). После сушки над сульфатом натрия57хлороформ упаривали в вакууме и остаток перекристаллизовали изчетыреххлористого углерода.Выход 7.9 г (55.3%). Бесцветное масло. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), ,м.д.: 1.22 м (3Н, CH2CH3), 2.48 c (3H, CH3), 4.20 кв (2H, , CH2CH3, 3J = 7.0 Гц),5.49 с (2Н, N1-CH2). Спектр ЯМР 13С{1H}(ДМСО-d6) , м.д.: 8.02 (CH3), 13.86(CH3), 47.47 (N1-CH2), 61.82 (CH2), 153.17 (CN4), 166.35 (С=O).

Масс-спектр:m/z: 171.0877. [M + H]+. C6H11N4O2. Вычислено: 171.0882.2.4.2. Синтез 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислоты (11)К 2 г (11.8 ммоль) этилового эфира 5-метил-тетразол-1-илуксуснойкислоты добавляли 15 мл 1М раствора гидроксида натрия. Затем приливалираствор 1М соляной кислоты до кислой реакции среды (рН 1-2). Из водногораствора5-метил-1Н-тетразол-1-илуксуснойкислотуэкстрагировалихлороформом.

Хлороформ упаривали в вакууме, продукт высушивали иперекристаллизовывали из метанола.Выход 1.29 г (77%). Белое кристаллическое вещество. Т.пл. =140 ˚CСпектр ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м.д.: 2.46 с (3H, CH3), 5.35 с (2H,CH2). Спектр ЯМР 13С{1H} (ДМСО-d6) , м.д.: 8.17 (CH3), 47.71 (CH2), 153.18(CN4), 167.81 (C=O). Найдено, %: C, 33.90; H, 4.33; N, 39.52. C4H6N4O2.Вычислено, %: C, 33.81; H, 4.26; N, 39.42.2.4.3. Синтез амидов 5-метил-тетразол-1-илуксусной кислотыАмид 5-метил-тетразол-1-илуксусной кислоты (12)К раствору 2 г (11.8 ммоль) этилового эфира 5-метилтразол-1илуксусной кислоты в 40 мл метанола при 0-2C прикапывали 10 млраствора, содержащего 23.6 ммоль аммиака в метаноле. Реакционную смесьперемешивали при комнатной температуре 12 ч.

По окончании выдержкирастворитель испаряли в вакууме, остаток растворяли в 50 мл 1М растворагидроксида натрия и обрабатывали этилацетатом (250 мл). После сушки надсульфатом натрия отфильтрованный этилацетат упаривали в вакууме.58Выход 1.34 г, (81%). Белое кристаллическое вещество. Т.пл. =171 ˚C.Спектр ЯМР 1Н (D2O), , м.д.: 2.63 c (3Н, СН3), 5.36 c (2H, CH2), 7.71 д (, 2H,NH2,3J = 7.0 Гц). Спектр ЯМР13С{1H} (D2O) , м.д.: 7.71 (CH3), 48.50 (N1-CH2), 154.67 (CN4), 169.16 (С=О).