Отзыв официального оппонента (1150411)
Текст из файла
ОТЗЫВ официального оппонента на диссертацию Протас Александры Владимировны «Свободные и координированные ионами Рц'11), Рс1(11) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ», представленную на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10- биоорганическая химии в диссертационный совет 212.232.28 на базе ФГБОУ ИО «Санкт-1 1етербургский г осударственный университет» Актуальность темы исследовании Диссертационная работа Протас А,В.
выполнена в рамках актуальной задачи по поиску и разработке новых биологически активных веществ на базе тетразолилуксусных кис~о~ и их производных. Эти соединения можно рассматривать как аналоги природных аминокислот, в которых аминогруппа замещена на тетразолильный фрагмент, что позволяет рассматривать их как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ. Различные изомеры данных соединений обладают хорошей растворимостью в водных средах, могут выступать в качестве кислоты или основания, а также обладают способностью эффективно участвовать в различных межмолекулярных взаимодействиях.
Кроме того, варьируя заместители у атома азота тетразольн ого цикла можно добиться оптимальной липофильн ости данных соединений. Несмотря на очевидную перспективность таких веществ, исследований в этой области недостаточно. Координационные соединения ионов переходных металлов, содержащие тетразолилуксусные кислоты в качестве лигандов, также могут проявлять различные виды биологической активности. Степень обоснованности научных положений„выводов и рекомендаций Диссертационная работа Протас А.В. выполнена на высоком научном уровне.
В работе использованы современные химические, физико- химические, компьютерные методы исследования и обработки результатов. Научные положения, выводы и рекомендации основаны на большом объеме экспериментальных данных, полученных на сертифицированном оборудовании в необходимом числе повторностей. Сформулированные в работе выводы и рекомендации аргументированы и логично вытекают из результатов исследований.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1Ъ' международной конференции по неорганической и координационной химии: «Ай апсез 1п зуп111ез1а апд сотр1ех~па» (Москва, 2017); ХХЪ'11 Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Нижний Новгород„2017); 1У Международной конференции по медицинской химии «МедХим-2017» (Казань, 2017); Х Международной конференции молодых ученых по химии (Санкт-Петербург, 2017); Кластере конференций по органической химии «ОргХим-201б» - Медицинская и биоорганическая химия» (Санкт-Петербург, 2016); И-конференции «Современные проблемы молекулярной биофизики», посвященной 105-летию со дня рождения Э.В. Фрисман, (Санкт-Петербург, 201б).
По теме диссертации опубликовано 5 статей, рекомендуемых ВАК и входящих в базы цитирования %оБ, Ясорцз и б тезисов докладов. Опубликованные научные работы полностью отражают основное содержание диссертационной работы, Диссертантом достигнута сформулированная цель и решены поставленные задачи. Достоверность полученных результатов и научная новизна Достоверность результатов подтверждается воспро из води мостью данных при многократном повторении эксперимента; использованием современных синтетических подходов и физико-химических методов анализа: Н, 1'С( Н1 ЯМР- и ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ монокристаллов, синхронный термический анализ, элементный анализ, масс- спектрометрия высокого разрешения, а также методов электронной спектроскопии, спектроскопии кругового дихроизма, нискозометрии, электрофореза, термической денатурации ДНК, т лйсо и т лй"о для определения активности синтезированных соединений.
Выбранные методы адекватны поставленным целям и задачам. Материал собственных исследований соотносился автором с литературными данными и проводился сопоставительный анализ. НЙЗ~чййя НОВизйи ысследОВиния. а) синтезировано нескольких серий тетразол-1-ил- и тетразол-5- илуксусных кислот, а также их эфиров и амидов, содержащих различные заместители в тетразольном цикле (К = Н, АИсу1, СН2СН ОН).
При использовании в качестве исходных субстратов энантиомерно чистых природных аминокислот впервые, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, была установлена их частичная рацемизация, степень которой зависит от структуры исходного субстрата и условий реакции. Предложен вероятный механизм данного процесса. б) получены транс-комплексы ионов РКН), Рс1(П) с тетразол-1-ил- и тетразол-5-илуксусными кислотами„их эфирами и амидами (К= ~-Ви, ио-рг, СН2СН2ОН) в качестве лигандов в присутствии 1М НС1 и метилового или этилового спиртов. Установлено, что природа спирта, а также его относительное количество существенно влияют на процесс комплексообразования.
Согласно данным РСА, во всех случаях в координации с ионами Рф11) и Р~(П) участвуют исключительно наиболее основные Х(4)-атомы пиридинового типа тетразолильных фрагментов с образованием плоскоквадратных транс-комплексов. в) с помощью различных теоретических и экспериментальных методов и и~го изучена эффективность взаимодействия комплексов с ДНК. Установлено, что такое взаимодействие может осуществляться посредством связывания с атомом Х гуанина полинуклеотида, а также посредством 7 связывания по малой борозде ДНК.
г) исследовано взаимодействие координированных с ионами Р1(Ц), Рд(11) тетразолилуксусных кислот с сывороточным альбумином методами электронной спектроскопии поглошения и испускания (флуориметрия). Показано, что константы связывания Кы„исследуемых металлокомплексов с альбумнном находятся в эффективном диапазоне (Кь;„= 8.32 х 10 л М1- 1,61~10 лМ ). Согласно результатам, молекулярного докинга, наиболее благоприятными сайтами связывания ионов платиновых и палладиевых комплексов является гидрофобная часть кармана в субдомене ПА (полость вокруг Тгр-213). д) для трапе-~Р1С12Ц, 1. = этиловый эфир 2-трет-бутил-20-тетразол- 5-илуксусной кислоты выявлена и оценена и пй.о антипролиферативная активность в отношении клеточных линий рака человека. Значимость для науки и практики результатов диссертации Теоретическая значимость.
Здесь, прежде всего, следует отметить высокую степень анализа, систематизации литературных данных и создание хорошего литературного обзора по методам синтеза и биологической активности тетразолилуксусных кислот и их производных. Практическая значимость. Разработанные Протас А.В. методы получения свободных тетразолнлуксусных кислот и координированных с ионами Рг(11), РЙ(!1) могут рассматриваться как перспективные скаффолды при разработке новых высокоэффективных противовирусных и противоопухолевых средств. Оптимизированные методы синтеза таких соединений, в том числе энантиомерно чистых тетразолилкарбоновых кислот, могут быть использованы в масштабном лабораторном и опытно- промышленном синтезе.
Соответствие содержания автореферата основным положениям и выводам диссертации Автореферат полностью отражает содержание диссертации и включает ее основные положения и выводы. Диссертационная работа Протас А.В. соответствует паспорту научной специальности 02.00.10 — биоорганическая химии, в частности, охватывает область исследования, предусмотренную пунктами 1 и 5: 1. Структурно-функциональные и синтетические исследования биологически значимых высокомолекулярных соединений 1белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов и смешанных биополимеров любых типов). 5.
Низкомолекулярные биорегуляторы, пептиды, нуклеотиды, пептидные и стероидные гормоны, витамины, липиды, простагландины, лейкотриены и другие метаболиты арахидоновой кислоты, алкалоиды и другие химические соединения из микроорганизмов, грибов, водорослей, растений и животных, их синтетические аналоги, а также синтетические биологически активные вещества ~лекарства, пестициды). Оценка содержания диссертации Рукопись оппонируемой работы Протас А.В, изложена на 156 страницах текста компькзтерного набора и состоит из общей характеристики работы, обзора литературы (глава 1), 2 глав собственных экспериментальных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы.
Работа иллюстрирована 32 рисунками, содержит б таблиц. Библиография включает 140 ссылок на литературные источники, в том числе 130 зарубежных. Во введении изложена актуальность и степень разработанности темы, сформулированы цель и задачи работы, представлены научная новизна, практическая значимость. Глава 1 традиционно посвящена обзору литературы, в котором проводится обобщение и сопоставительный анализ информации, изложенной в научных публикациях по двум ключевым аспектам диссертационной работы: методам синтеза производных тетразола и их антипролиферативной активности.
Содержание обзора достаточно полно освещает современное состояние научной проблемы, выявляет перспективу разработки новых производных тетразола и создания на их основе соединений с высокой противоопухолевой активностью, а также свидетельствует о хорошей ориентации автора в материале. Глава 2 содержит экспериментальную часть. Представленные экспериментальные данные иллюстрируют разработанные в рамках диссертационной работы методы синтеза и исследования некоторых тетразолильных производных аминокислот„ а также комплексов хлоридов платины(11) и палладия(П) с 2К-2Н-тетразол-5-ил- и 5-метилтетразол-1- илуксусными кислотами и их производными.
Описанные в работе методики являются удобными, безопасными и, как правило, характеризуются высокими выходами продуктов. Структура синтезированных комплексов была установлена современными физико-химическими методами исследования. Характеристики использованного оборудования позволяют говорить о точности и достоверности проведенных измерений. Для установления состава и строения синтезированных соединений применялись методы рентгеноструктурного анализа, масс-спектрометрии, ИК- спектроскопии, элементного и синхронного термического анализа. Чистота соединений контролировались методами Н и ~~С ЯМР-спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографией.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
