Диссертация (Свободные и координированные ионами Pt(II), Pd(II) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ), страница 8

Масс-спектр (ESI), m/z: 164.0542 [M + Na]+.C4H7N5O. Вычислено 141.0651.Изобутиламид 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислоты (13)К раствору 2 г (11.8 ммоль) этилового эфира 5-метилтразол-1илуксусной кислоты в 40 мл метанола при 0-2C прикапывали 10 млраствора, содержащего 23.6 ммоль изобутиламина в метаноле. Реакционнуюсмесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч. По окончаниивыдержки растворитель испаряли в вакууме, остаток растворяли в 50 мл 1Мраствора гидроксида натрия, обрабатывали этилацетатом (250 мл). Послесушки над сульфатом натрия отфильтрованный этилацетат упаривали ввакууме и остаток перекристаллизовали из метанола.Выход: 2.05 г, (88%).

Белое кристаллическое вещество. Т.пл. = 152 ˚CСпектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), , м.д.: 0.84 т (3Н, CH2CH3), 1.06 д (3H, CH3, 3J8.0 Гц), 1.41 м (2Н, СН2), 2.46 c (3H, CH3), 3.67 м (H, CH) 5.11 c (CH2, N1CH2), 8.26 с (1H, NH) . Спектр ЯМРС{1H} (ДМСО-d6) , м.д.: 8.29 (CH3),1310.29 (CH3), 19.98 (CH3), 28.73(CH2), 46.35 (CH), 48.61(N1-CH2), 153.14 (CN4),163.66 (С=O). Масс-спектр (HRESI+-MS), m/z: 220.1171 [M+Na]+. C8H15N5O.Вычислено 197.1277.Циклопропиламид 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислоты (14)К раствору 2 г (11.8 ммоль) этилового эфира 5-метилтразол-1илуксусной кислоты в 40 мл метанола при 0-2C прикапывали 10 млраствора,содержащего23.6ммольциклопропиламинавметаноле.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 12 ч. Поокончании выдержки растворитель испаряли в вакууме, остаток растворяли в50 мл 1М раствора гидроксида натрия, экстрагировали этилацетатом (25059мл).

После сушки над сульфатом натрия отфильтрованный этилацетатупаривали в вакууме и перекристаллизовали из смеси метанол/этилацетат.Выход: 1.67 г, (78%). Белое кристаллическое вещество. Т.пл. = 150 ˚C.Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), , м.д.: 0.46 м (2Н, CH2), 0.63 м (2H, CH2), 1.06 м(3H, CH3,), 1.17 м (2Н, СН2), 2.45 c (3H, CH3), 2.65 м (H, CH), 5.07 c (2H, CH2,N1-CH2), 8.51 (уш.с, 1H, NH). Спектр ЯМРС{1H} (ДМСО-d6) , м.д.: 5.5513(CH2), 8.28 (CH3), 22.36 (CH), 48.47(N1-CH2), 153.23 (CN4), 165.51(С=O).Масс-спектр (HRESI+-MS), m/z: 204.0866 [M+Na]+. C7H11N5O.

Вычислено181.0964.602.5. Синтез аналогов аминокислот, в которых NH2-группазамещена тетразолильной группойОбщая методикаКсуспензии44.8ммольазиданатрияв67.2ммольтриэтилортоформиата приливали раствор 22.4 ммоль аминокислоты в 40 млледяной уксусной кислоты. Смесь осторожно нагревали и перемешивали при55°Свтечение4ч.Реакционнуюмассуохлаждали,добавляликонцентрированную соляную кислоту до прекращения выпадения осадка.Осадок отфильтровывали, к фильтрату добавляли хлороформ и упаривали ввакууме. Очистку продукта реакции проводили методом колоночнойхроматографии в системе хлороформ–метанол, 50:50.(2S)-4-(Бензилокси)-4-оксо-2-(1Н-тетразол-1-ил)бутановая кислота(15).

Выход 4.02 г (65%). Т.пл. 188– 190°C, [α]D23.5 +35 (с 1.0, H2O). СпектрЯМР 1Н (D2O), , м.д.: 3.38–3.41 м (2H, ß-CH2), 5.05–5.06 т (2H, CH2Bn), 5.65д.д (1H, ɑ-СH, 3J 11.2, 3J 4.8 Гц), 7.21– 7.36 м (5Н, 5CHAr), 9.11 с (1H, Cтетр.H).13С{1H} ЯМР (101 МГц D2O) , м.д.: 36.53, 59.85, 66.13, 67.45, 128.29, 128.78,135.15, 144.49 (CN4.), 171.50, 171.81.(2S)-5-(Бензилокси)-5-оксо-2-(1H-тетразол-1-ил)пентановаякислота (16). Выход 3.92 г (64%), белые кристаллы. Т.пл. 195–198°C,[α]D23.5+40 (с 1.0, H2O). Спектр ЯМР 1Н (D2O), , м.д.: 2.22–2.25 м (2Н, γCH2), 3.21–3.24 м (2H, β-CH2), 5.11 – 5.13 м (2H, CH2Bn), 5.53 д.д (1H, α-СH, 3J11.4, 3J 3.8 Гц), 7.17–7.34 м (5Н, 5CHAr), 9.13 с (1H, CN4.H).

Спектр ЯМР13С{1H} (D2O) , м.д.: 28.80, 31.15, 53.95, 66.13, 67.45, 126.14, 126.64, 132.45,144.85(CN4), 170.41, 171.22.612.6. Синтез тетразол-1-ильных производных L- и D-фенилаланина(17а, 17b)н-Пропиловые эфиры (2S)- и (2R)-3-[4-(1H-тетразол-1-ил)фенил]-2{[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил]амино}пропионовых кислот (21a(S), 21b (R))К суспензии 3 г (0.007 моль) н-пропиловых эфиров (2S)- или (2R)-2{[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил]амино}-3-(4-аминофенил)пропионовых кислот (S-, R-изомеры) в 3 мл ледяной уксусной кислоты и 1.45г (0.01 моль) триэтилортоформиата добавляли 0.51 г (0.008 моль) NaN3.Реакционную смесь перемешивали при 100–105°С 5 ч, затем выливали в воду(100 мл). Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили.Продукт реакции перекристаллизовывали из смеси пропан-2-ол–вода, 1:1.Выход 1.92 г (57%), [α]D23.5 +5.0 (c 0.2, 0.01 М.

HCl) (17a), 1.8 г (54%)[α]D23.5 -5.0 (c 0.2, 0.01 М. HCl) (17b). Т.пл. 121°С. ИК спектр, см–1: 3325,3128, 2966, 2889, 1732, 1693, 1520, 1447, 1261, 737. Спектр ЯМР 1Н (ДМСОd6), δ, м.д.: 0.86 т (3J 7.40 Гц, 3H, CH3,), 1.50–1.56 м (2H, CH2), 2.97–3.09 (м,1H, CH2), 3.18 д.д. (1H, CH2,2J 13.81, 3J 5.04 Гц), 4.03 т (2H, 3J 6.53 Гц, CH2,),4.12–4.30 м (4H, 2CH2, 2CH), 7.25–7.45 м (4CHаром.), 7.54 д (2Hаром,3J 8.40 Гц.),7.63 д (2Hаром, 3J 5.99 Гц), 7.81–7.92 м (5H, 4CHаром., NH), 10.03 с (1Hгетер.).Спектр ЯМР 13С{1H} (101 МГц, ДМСО-d6) , м.д.: 10.61 (CH3), 21.93 (CH2),36.34 (CH2), 47.03 (CH), 56.74 (CH), 66.09 (CH2O), 66.58 (OCH2) 120.57,121.43, 125.60, 127.47, 128.08, 131.20, 141.16 (С аром.), 142.61 (Сгетер.), 144.17(Саром.), 156.41 (CONH), 172.11 (COOPr-n). Масс-спектр: m/z: 498.2136[M+H]+, 520.1958 [M + Na]+.

C28H27N5O4. Вычислено М 497.2063(2S)-и(2R)-3-[4-(1H-Тетразол-1-ил)фенил]-2-{[(9Hфлуорен-9-илметокси)карбонил]амино}пропионовые кислоты (22a, 22b).1.8 г (0.004 моль) соединений 17a или 17b кипятили в 20%-ной HCl 8 ч.Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Продукт реакцииперекристаллизовывали из смеси пропан-2-ол–вода, 1:1.

Выход 79%, [α]D23.5 –6215.05 (c 0.3, ДМФА) (22а); выход 76%, [α]D23.5 +15.05 (c 0.3, ДМФА) (22b).Т.пл. 163°С. ИК спектр, см–1: 3310, 3067, 2924, 2855, 2361, 1693, 1543, 1520,1447, 741, 1265, 760. Спектр ЯМР 1Н ЯМР (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.95–3.04 м(1H, CH2), 3.21 д.д (2J 9.54, 3J 4.02 Гц 1H, CH2), 4.12– 4.30 м (4H, 2CH2, 2CH),7.25–7.45 м (4Hаром.), 7.54 д (2Hаром, 3J 8.17 Гц), 7.64 д (2Hаром., 3J 7.45 Гц),7.70– 7.91 м (5H, 4CHаром., NH), 10.02 с (1Hгетер.). Спектр ЯМР13С{1H}(ДМСО-d6) , м.д.: 36.46 (CH2), 47.05 (CH), 55.80 (CH), 66.07 (CH2O), 120.54,121.34, 125.66, 127.48, 128.07, 131.20, 132.64, 140.50, 141.15 (Саром.), 142.60(Сгетер.), 144.20 (Саром.), 156.41 (CONH), 172.11 (COOH).

Масс-спектр (ESI),m/z: 478.1488 [M + Na]+. C25H21N5O4. Вычислено М 455.1594.(2S)-и(2R)-3-[4-(1H-Тетразол-1-ил)фенил]-2-аминопропионовыекислоты (23a, 23b).К 1 г (2 ммоль) кислот 22a, b добавляли 20%-ный раствор 4метилпиперидина в 20 мл ДМФА. Суспензию перемешивали 2 ч прикомнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 50 мл воды,отфильтровывалиосадок.Фильтратупариваливвакууме.Остатокперекристаллизовывали из этанола.Соединение 23а. Получено 0.47 г (92%), [α]D23.5 +2.5 (c 0.2, 0.01 М.HCl);Соединение 23b. Получено 0.48 г (94%), [α]D23.5 –2.5 (c 0.2, 0.01 М.HCl) Т.разл.

250°С.Соединение 23а, 23b.Спектр ЯМР 1Н (DCl–D2O,), δ, м.д.: 3.24 м (2Н, CH2), 4.34 м (1Н, СН),7.45 д (2H, 2CHAr, 3J 8.0 Гц), 7.66 д (2H, 2CHAr, 3J 8.0 Гц), 9.52 c (1H, СN1).Спектр ЯМР 13С{1H} (DCl–D2O), δ, м.д.: 35.1 (CH2), 53.7 (CH), 122.0 (CHAr),131.1 (CHAr), 133.0 (CHAr), 136.4 (CHAr), 142.26 (CH, тетразол-1ил), 170.9(COOH). Масс-спектр (ESI), m/z: 234.0988 [M+Н]+. C10H11N5O2. Вычислено233.0913.632.7. Синтез комплексов металлов платиновой группы стетразолсодержащими лигандами2.7.1. Синтез комплексов хлорида палладия (II) с 2-R-тетразол-5илуксусными и 5-метил-тетразол-1-илуксусной кислотой (24, 25, 33)К раствору 0.025 ммоль PdCl2 в 5 мл 5% (w/w) HCl добавляли раствор0,05 ммоль соответствующей тетразолилуксусной кислоты (3, 4, 11) в 7 мл5% (w/w) МеОН в 1М HCl.

При этом окраска раствора изменялась откоричневой до светло-желтой. Растворы выдерживали без перемешиванияпри комнатной температуре в течение 5-7 дней и отделяли первую порциюжелтого кристаллического продукта, промывали водой и высушивали.Последующие порции были получены при дальнейшем постепенномконцентрировании фильтратов при комнатной температуре в течение 10-14дней.транс-[PdCl2L2], L = 2-изопропил-тетразол-5-илуксусная кислота (24)Выход: 63.2 мг, (83%). Спектр ЯМР 1H (DMСO-d6), δ: 1.54, м.д. д (2J =6.7 Гц, 12H, CH(CH3)2), 3.92 с (4H, СН2), 5.09 м (2H, CH(CH3)2); Спектр ЯМР13С{1H} (DMСO-d6), δ: 21.8 (CH(CH3)2), 31.5 (CH2), 56.0 (CH CH(CH3)2), 160.1(CN4), 169.9 (C=O).

Масс-спектр: m/z: 539.0929 [M+Na]+. C12H20Cl2N8O4Pd.Вычислено 538.9917.транс-[PdCl2L2], L = 2-трет-бутил-тетразол-5-илуксусная кислота (25)Выход: 68 мг (92%). Спектр ЯМР 1H (400 МГц, ДMСO-d6), δ, м.д.:1.68 с (18H, C(CH3)3), 3.93 с (4H, СН2). Спектр ЯМР 13С{1H} (ДMСO-d6), δ:28.8 (C(CH3)3), 31.5 (CH2), 63.6 (C(CH3)3), 160.0 (CN4), 170.0 (C=O). Массспектр (HRESI+-MS), m/z: 539.0929 [M+Na]+.

C12H20Cl2N8NaO4Pd. ВычисленоМ 538.9917.транс-[PdCl2L2], L = 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусная кислота (33)Выход: 69.9 мг (86%). Спектр ЯМР 1H ЯМР (ДMСO-d6), δ, м.д.: 2.46 с(6H, CH3), 5.35 с (4H, CH2). Спектр ЯМР13С{1H} (DMСO-d6), δ, м.д.: 8.664(CH3), 48.1 (CH2), 153.6 (CN4), 168.2 (C=O). Масс-спектр (HRESI+-MS), m/z:484.9262 [M+Na]+. C14H25Cl2N8NaO4Pd. Вычислено М 484.9295.2.7.2. Синтез комплексов хлоридов платины(II) и палладия(II) с эфирамитетразолилуксусных кислотСинтез комплекса Pd (II) c метиловым эфиром 2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-илуксусной кислоты (22)Раствор 0.05 ммоль соответствующей тетразолилуксусной кислоты 7в 5 мл 50% (w/w) раствора метанола в 1 М HCl добавляли к раствору 0.025ммоль PdCl2 в 5 мл 50% (w/w) раствора метанола в 1 М HCl. При этомокраска раствора изменялась от коричневой до светло-желтой. Выдерживалибез перемешивания при комнатной температуре в течение 7-10 дней, по мереиспарения растворителя и концентрирования раствора, отделяли порциижелтого кристаллического продукта.

Кристаллы промывали метанолом ивысушивали.транс-[PdCl2L2], L = метиловый эфир 2-трет-бутил-2Н-тетразол-5илуксусной кислоты (26)Выход: 6.7 мг (78%). Спектр ЯМР 1H (ДMСO-d6), δ, м.д.: 1.67 с (18H,C(CH3)3), 3.92 м (4H, CH2CH3), 4.06 с (6H, OCH3). Масс-спектр: m/z: 409.2191[M-L+MeOH+Н]+. C9H19Cl2N4O3Pd. Вычислено М 408.9873.Синтез комплексов хлорида палладия (II) с этиловыми эфирамитетразолилуксусных кислот (27, 28, 34)Раствор 0.05 ммоль соответствующей тетразолилуксусной кислоты 3,4, 11 в 7 мл 5% (w/w) этанола в 1 М HCl добавляли к раствору 0.025 ммольPdCl2 в 6 мл 5% (w/w) этилового спирта в 1 М HCl и выдерживали безперемешивания при комнатной температуре в течение 7-10 дней, отделялипорции желтого кристаллического продукта по мере формированиякристалловвследствиеиспарениярастворителяиконцентрированияраствора.

Кристаллические продукты 23, 24, 30 промыли этиловым спиртоми высушили.65транс-[PdCl2L2],L=этиловыйэфир2-изопропил-2Н-тетразол-5-илуксусной кислоты (27)Выход: 74.0 (88%). Спектр ЯМР 1H (ДMСO-d6), δ, м.д.: 1.05 т (6H, CH2CH3),1.54 д (2J = 6.7 Гц, 12H, СH(CH3)2), 3.43 м (4H, CH2CH3), 3.91 м (2H,CH(CH3)2). Спектр ЯМР 13С{1H} ЯМР (DMСO-d6), δ, м.д.: 19.0 (СН2СН3), 22.3(CH(CH3)2), 32.0 (С5-CH2), 56.4 (СH2CH3), 56.5 (з CH(CH3)2), 160.6 (CN4),170.3(C=O).Масс-спектр(HRESI+-MS),m/z:575.4262[M+Н]+.C16H29Cl2N8O4Pd. Вычислено М 575.0728.транс-[PdCl2L2], L = этиловый эфир 2-трет-бутил-2Н-тетразол-5илуксусной кислоты (28)Выход: 73.4 (90%).