Диссертация (Свободные и координированные ионами Pt(II), Pd(II) тетразолилуксусные кислоты как перспективные скаффолды в синтезе новых биологически активных веществ), страница 13

Однако данные рентгеновской95дифракции показывают, что в комплексах 23, 25, 26, 27, 33 · H2O, 36 и 38 вкоординации с центрами палладия (II) участвуют исключительно наиболееосновные N(4)-атомы тетразолильных фрагментов, что является наиболеехарактерным для N-замещенных тетразолов способом координации [109]Эндоциклические N-N-связи различаются по длине незначительно.Кратчайшая связь наблюдается между атомами N(2) и N(3) и составляет1.292 (3) - 1.316 (3) Å.

Длины других циклических связей составляют: N(1)–N(2) [1,329(4) - 1,354(3) Å], N(3)–N(4) [1,312(9) - 1,361(3) Å]. Наблюдаемоераспределениедлинсвязейдемонстрируетумереннуюстепеньделокализации электронной плотности в тетразольном цикле. Это хорошосогласуется с ранее известными данными, полученными с помощьютеоретическихрасчетовиэкспериментальныхметодовдлянескоординированного гетероцикла [110-111].Длины связей Pd–N(4) в комплексах находятся в диапазоне [1.997(14) 2.019(6) Å], а связей Pd–Cl – в диапазоне [2.287 (8) - 2.310 (7) Å]. Самаякороткая связь между атомами Pd и N(4) [1.997 (14) Å] наблюдается длясоединения 26 транс-PdCl2, L = метиловый эфир 2-трет-бутил-тетразол-5илуксусной кислоты, а самая длинная связь Pd–Cl (2.310 (7) Å) – в комплексе33·H2O с 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислотой в качестве лиганда.Длины связей между атомами Pd и N(4) мало зависят от природы лиганда.Следует отметить, что длины связей М–N в комплексах [PdCl2L2] 24, 25, 26,27, 33·Н2О, 35 и 38 почти равны длинам связей в комплексах [PtCl2L2] (L =тетразолилуксусные кислоты и их производные).962724282633973538Рисунок 3.1.

Молекулярные структуры комплексов Pd(II)Для комплексов 24, 25, 26 и 27 углы связей N-Pd-N и Cl-Pd-Clсоставляют около 180.0°, в отличие от 33·H2O, где угол N-Pd-N составляет176.8 (9)° и комплекса 36, в котором угол N-Pd-N равен 178.01(17), а угол ClPd-Cl – 178.98(5).Пространственнаякомплексовкристаллическаясформированасистемойструктураисследованныхводородныхсвязей.Некоординированные атомы кислорода карбоксильных групп отвечают замежмолекулярную упаковку. Молекулярная упаковка в кристаллах 23 и33·Н2О реализуется через систему межмолекулярных водородных связей (см.Рис.3.2.) [112-113].982333·H2O35Рисунок 3.2. Система водородных связей в соединениях 23, 33·H2O, 35.Пунктирными линиями показаны водородные связи.99На формирование кристаллической структуры полученных комплексовоказывают влияние водородные связи различной природы: C-H ··· Cl (длясоединений 24 и 36), О-Н-О (33) др.3.4.4. Термический анализ комплексов палладия(II)с тетразольными лигандамиТетразолы и их комплексы с металлами представляют интерес в связи свысоким содержанием азота и энергоемкостью [114, 115].

Тетразольный циклпредставляет собой высокоэнергетический фрагмент, который разлагаетсяэкзотермически с высвобождением молекулярного азота. Известно, чтотермическое разложение тетразолов происходит в интервале температур 150250 °С с диссоциацией связей N-N [90]. Однако, особенности термическихпревращений тетразолсодержащих комплексов металлов платиновой группыдо сих пор остаются крайне малоизученными. Известно, координационныесоединения металлов, содержащие тетразольные лиганды, отличаютсятермической стабильностью.

Однако некоторые комплексы металлов,содержащие тетразольный фрагмент, склонны интенсивно разлагаться принагревании, что может привести к детонации [116]. В связи с этим, оценкатермической стабильности новых полученных координационных соединенийявляется актуальной задачей.Термическая стабильность комплексов 24, 25, 28 и 33 изучаласьметодом синхронного термического анализа (см. Рисунок 3.2-3.5).

Как видноиз полученных данных, разложение комплексов происходит по одномумеханизму. Для данного процесса разложения можно выделить три основныхэтапа. Первая и вторая экзотермические стадии, сопровождающиесявыделением молекулярного азота и значительной потерей массы, протекаютв диапазоне 118-185 °C. Третий этап, эндотермический, сопровождающийсяполным разложением комплексов и потерей массы до 50%, наблюдается при218-250 °С. Аналогичный механизм начала термического разложениянаблюдается и для свободных тетразолилуксусных кислот 3, 5, 11. Это100доказывает,чтоперваяивтораястадииразложениякомплексовопределяются разрушением лигандов.

Следует отметить, что вначалекомплексы,содержащиепроизводные2-алкил-тетразол-5-илуксуснойкислоты (Рис. 3.3, компл. 24), а также тетразол-1-улуксусная кислота (рис.3.4,компл.33),демонстрируютпринципиальносхожиймеханизмразрушения. Однако, во втором случае (компл. 33), он начинается при болеенизкой температуре (рис. 3.5).Рисунок 3.3. Кривая синхронного термического анализа комплекса 24 (транс-[PdCl2L2], L = 2изопропил-тетразол-5-илуксусная кислота)Рисунок 3.4. Кривая синхронного термического анализа комплекса 25 (trans-[PdCl2L2], L = 2трет-бутил-тетразол-5-илуксусная кислота)101Рисунок 3.5 Кривая синхронного термического анализа комплекса 28 (trans-[PdCl2L2], L =этиловый эфир-2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-илуксусной кислоты)Рисунок 3.6.

Кривые синхронного термического анализа комплекса 33*Н2О, trans[PdCl2L2], L = 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусная кислота.Врезультатеисследованиятермическихсвойствновыхтетразолсодержащих комплексов платины(II) и палладия(II) показано, чтополученные соединения термически достаточно устойчивы, а разложениебольшинства из них начинается при температурах, превышающих 120 oC.Как следует из сопоставления термограмм свободных тетразольныхлигандов3,5,11иPd(II)-комплексовстакимилигандами,102комплексообразование несколько способствует повышению термическойустойчивости тетразольного цикла.1033.5.

Взаимодействие комплексов Pt(II), Pd(II) с тетразолилуксуснымикислотами в качестве лигандов с некоторыми биополимерами3.5.1. Взаимодействие с ДНКХорошо известно, что ДНК является основной мишенью для многихлекарственных средств на основе координационных соединений ионовметаллов. Металлокомплексы могут взаимодействовать с нуклеиновымикислотами по разным механизмам, в зависимости от их структуры, заряда итипа лигандов. Известно, что способ взаимодействия комплексов с ДНКсущественно зависит как от планарности лиганда, так и координационнойгеометрии ионов металла [146]. Комплексы переходных металлов могутсвязываться с ДНК как посредством нековалентных взаимодействий, такихкак интеркаляция, электростатическое, бороздочное связывание, так иковалентных – связывание, путем замещения лабильного лиганда комплексаазотистым основанием ДНК, таким как гуанин N7 [147,148].

Таким образом,координационые соединения металлов платиновой группы, в зависимости отих структуры, способны связываться с ДНК с образованием ряда продуктовразличного строения.Одним из распространенных способов исследования механизмапротивоопухолевой активности металлокомплексов является изучение ихвзаимодействия с олиго- либо полинуклеотидами с помощью различныхфизико-химическихметодовinvitro,такихкакУФ-спектроскопия,спектроскопия кругового дихроизма, исследование электрофоретическойподвижности.3.5.1.1. Исследование методом УФ-спектроскопииВ настоящей работе методом УФ-спектроскопии количественноизучено взаимодействие комплексов транс-[PtCl2L2] и транс-[PdCl2L2], L =5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусная кислота и ее этиловый, бутиловый,изобутиловый эфиры (34-37); этиловые эфиры 2-R-2H-тетразол-5-илуксусной104кислоты, R = tBu, CH2CH2OH (24-30) с ДНК тимуса теленка (ДНК ТТ) иопределены величины констант связывания Kbin и изменения свободнойэнергии ΔGbin.Добавление комплексов переходных металлов к растворам ДНК можетприводитькизменениямвспектрахпоглощения,обусловленнымвзаимодействием между ДНК и координационным соединением.

Характерэтих изменений существенно зависит от типа взаимодействия. Так, в случаеинтеркаляциинаблюдаетсягипохромныйсдвиг,какправило,сопровождаемый бато- или гипсохромизмом. В тоже время, бороздочноесвязывание может приводить к гиперхромному эффекту [80,81].Водный раствор ДНК имеет характеристичную полосу поглощения вУФ спектре с максимумом при 260±3 нм. В данной работе полосапоглощения ДНК ТТ использовалась для исследования взаимодействиякомплексов 26-29 с двойной полинуклеотидной спиралью. На рисунке 3.7приведены спектры поглощения ДНК ТТ в буферном растворе (50 мMNaCl/50 мM трис-(гидроксиметил)аминометан – HCl; pH 7.2) при различныхконцентрациях ДНК и постоянной концентрации комплекса 34.