Диссертация (Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида)
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида". PDF-файл из архива "Фармакокинетическое исследование оригинального лекарственного средства тиозонида", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "фармацевтика" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст из PDF
Министерство здравоохранения Российской ФедерацииФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждениевысшего образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВАНа правах рукописиМеньшиковаЛилия АндреевнаФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ОРИГИНАЛЬНОГОЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИОЗОНИДА14.04.02 – Фармацевтическая химия, фармакогнозияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата фармацевтических наукНаучный руководитель:доктор фармацевтических наук, профессорРаменская Галина ВладиславовнаМосква – 20162ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ4ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ121.1 Туберкулёз. Эпидемиология, новые тенденции в лечении,современные лекарственные препараты121.2 Доклинические исследования оригинальныхлекарственных средств171.3 Особенности клинических фармакокинетических исследованийинновационных лекарственных препаратов201.4 Обзор результатов доклинических исследований тиозонида261.5 Заключение30ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ (СОБСТВЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ322.1 Оборудование и реактивы322.2 Стандартный образец и объекты исследования332.3 Дизайн фармакокинетического исследования332.4 Программное обеспечение35ГЛАВА 3.
РАЗРАБОТКА И ВАЛИДАЦИЯ МЕТОДИКИКОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТИОЗОНИДА ВПЛАЗМЕ КРОВИ373.1 Методика пробоподготовки383.2 Разработка методики определения тиозонида в плазме крови413.3 Валидация методики определения тиозонида в плазме крови45ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОГОИССЛЕДОВАНИЯ614.1 Динамика концентраций тиозонида в плазме крови614.2 Описательная статистика и расчет фармакокинетическихпараметров783ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ87ОБЩИЕ ВЫВОДЫ102СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ104СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1064ВВЕДЕНИЕАктуальность темыВ настоящее время все проблемы, касающиеся как профилактики, так илечения туберкулеза принято считать весьма актуальными [1-4].Одной из главных проблем в борьбе с туберкулезом является лекарственнаяустойчивость микобактерий туберкулеза (МБТ) [14-17].Так, в России за период 2004 - 2013 гг.
на фоне снижения заболеваемости (с83,3 до 68,1 случаев на 100 тысяч населения) и распространенности туберкулеза (с218,3до157,7случаевна100тысячнаселения),распространенностьлекарственно-устойчивого туберкулеза за тот же период возросла почти в 2 раза(с14,2 до 24,6 на 100 тысяч населения) [4].Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «Оглобальной борьбе с туберкулезом» в 2011 году было зарегистрировано 8,7миллиона случаев заболевания туберкулезом и 1,4 миллиона случаев смерти отнего среди лиц, не имевших инфекции, вызываемой вирусом иммунодефицитачеловека (ВИЧ-инфекции), и еще 430 тысяч случаев смерти от ВИЧассоциированного туберкулеза [2].Попадаявлегкие,микобактериизахватываютсяальвеолярнымимакрофагами, однако способны к анабиозу и таким образом могут бесконечнодолго и бессимптомно персистировать в организме человека, оставаясьнедоступными для иммунной системы [5].Правительство Российской Федерации выпустило Постановление от 1декабря 2004 г.
№ 715 «Об утверждении перечня социально-значимыхзаболеванийиперечнязаболеваний,представляющихопасностьдляокружающих», где туберкулез занимает первое место в перечне социальнозначимых заболеваний и 13-ую позицию в перечне заболеваний, представляющихопасность для окружающих [81].5Лечение туберкулеза – комплексное и длительное, главным образомбазируетсянаиспользованииполикомпонентнойпротивотуберкулезнойхимиотерапии [6, 7]. Однако полихимиотерапия туберкулеза существеннозатруднена из-за большой частоты развития непереносимости и серьезныхпобочных эффектов химиопрепаратов.
Особенно часто они возникают приналичии сопутствующих заболеваний.В этих условиях становится очевидной необходимость создания болееэффективныхибезопасныхинновационныхпротивотуберкулезныхлекарственных средств, способных расширить возможности для лечения больныхтуберкулезомсмножественнойлекарственнойустойчивостью,повыситьэффективность, сократить сроки лечения и снизить частоту нежелательныхэффектов этиотропной терапии.Сегодня в стране происходят глобальные изменения в работе пообеспечениюнаселениялекарственнымипрепаратами.Всложившейсяполитической ситуации ведется активная работа по импортозамещению иувеличению доли инновационных лекарственных средств в рамках госпрограммы«Фарма-2020» [46], которая стартовала еще в 2011 году. По плану, к 2020 годудоля продукции отечественного производства в общем объеме потребления вРоссии должна вырасти до 50% в денежном выражении. В ПосланииФедеральному Собранию на 2015 год президент России Владимир ВладимировичПутин выступил с серьезными стратегическими инициативами, определяющимизадачи страны на ближайшее время и перспективу, в том числе и вфармацевтической отрасли, где еще раз подчеркнул стимулирование разработки ипроизводстваотечественныхинновационныхлекарственныхсредств.Финансирование выделяется самым значимым проектам, среди которыхподготовка производства фармацевтических субстанций для лекарственныхсредств от туберкулеза, ВИЧ и онкологии.Все вышесказанное определяет актуальность настоящего исследования.6Степень разработанности темы исследованияТиозонид представляет собой инновационное лекарственное средство, влитературе отсутствуют данные по биоаналитическим методикам определениятиозонида в плазме крови человека.В 2009 г.
на базе ФГБУ «Центральный НИИ туберкулеза» РАМН былопроведено доклиническое исследование in vitro и in vivo противотуберкулезнойактивности препарата Тиозонид [65]. В ходе исследований in vitro было выявлено,что Тиозонид обладал антимикобактериальным эффектом, сравнимым сингибирующим действием Изониазида и Рифампицина, ингибировал росткультуры вирулентного лабораторного штамма МБТ H37Rv, чувствительного ковсем противотуберкулезным препаратам, культуры штамма МБТ CN-40 смоноустойчивостью к Изониазиду и культуры штамма МБТ MS-115 смножественной лекарственной устойчивостью.
По результатам исследований invivo было определено, что продолжительность жизни экспериментальныхживотных, получавших монотерапию препаратом Тиозонид, не отличалась отпродолжительности жизни животных, получавших Изониазид и Рифампицин.Совместная терапия Тиозонидом с Этионамидом и Тиозонидом с Пиразинамидомпривелакдостоверномуувеличениюпродолжительностижизниэкспериментальных животных этих групп по сравнению с монотерапиейПиразинамидом и Этионамидом. Показатели колониеобразующих единиц (КОЕ)МБТвлегкихэкспериментальныхмышей,принимавшихТиозонид,свидетельствовали об эффективном противотуберкулезном эффекте in vivo в дозе25 мг/кг, сравнимом с показателями КОЕ МБТ в легких животных, получавшихРифампицин в аналогичной дозе.Проводились исследования фармакокинетики препарата Тиозонид приоднократном пероральном введении на мини-свиньях Светлогорской популяции[66].
Концентрация тиозонида в плазме крови мини-свиней определялась методомвысокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическимдетектором, предел количественного определения методики составлял 2 нг/мл.Исследования показали, что после внутрижелудочного введения животным7кинетика препарата характеризуется быстрым поступлением Тиозонида всистемный кровоток и длительной циркуляцией в нем (48 и более часов).Имеющиеся результаты доклинических исследований позволяют сделатьзаключение о безусловной перспективности дальнейшего изучения тиозонида вкачестве противотуберкулёзного препарата.Цель исследования – разработать чувствительный и селективный методанализатиозонидавплазмекровичеловекадляпоследующегофармакокинетического исследования оригинального отечественного препаратаТиозонид.Задачи исследования:1.
Сделать научно-обоснованный выбор аналитического метода определениятиозонида в плазме крови человека.2. Разработать методику количественного определения тиозонида в плазмекрови человека.3. Провести валидацию методики определения тиозонида в плазме кровичеловека.4. Определить динамику концентраций тиозонида в плазме крови человекапосле перорального приема возрастающих доз препарата с использованиемразработанной методики.5. Изучитьфармакокинетикуоригинальногопротивотуберкулезногопрепарата Тиозонид и провести статистическую обработку полученныхданных.Научная новизнаВ работе впервые разработана и валидирована методика количественногоопределения тиозониада в плазме крови здоровых добровольцев методомвысокоэффективнойжидкостнойхроматографииспектрометрическимдетектором.Впервые(ВЭЖХ)изученасмасс-фармакокинетикаинновационного противотуберкулезного препарата Тиозонид в плазме кровичеловека.8Теоретическая и практическая значимостьНа основании результатов исследования представлен подход к анализутиозонида в биологических объектах (плазма крови).