Диссертация (Роль мелатонина в терапии хронической боли в спине), страница 7

Кроме того, вполне возможно, что мелатонинспособен модулировать функции ГАМК-рецепторов [157]. В экспериментальнойработе на крысах было продемонстрировано, что мелатонин увеличивает сродствоГАМК к рецепторам в головном мозге [57] . Известно, что сам мелатонин и егоаналоги способны связываться с ГАМК-рецепторами. Кроме того, мелатонин также38увеличивает концентрацию ГАМК на 50% [160]. Таким образом, обобщаяполученные данные, можно предполагать, что существует значимая взаимосвязьмеждумелатониновойиГАМК-ергическойсистемами,инекоторыеизнейрофармакологических эффектов мелатонина (в том числе его гипнотическаяактивность) по всей видимости, опосредована через ГАМК -рецепторы и может бытьзаблокирована применением ГАМК-антагонистов.1.4 Экспериментальная база1.4.1 Мелатонин в моделях острой болиМелатонин эффективен в моделях острой боли, что было доказано в рядеэкспериментальных работ - мелатонин производит значительное ослаблениеноцицептивного ответа на различные болевые раздражители.

В исследованиях нагрызунах с использованием различных моделей острой боли оказалось, чтомелатонин обладает мощным и долговременным антиноцицептивным действием.Причем в темное время суток, когда уровень мелатонина в плазме был выше,животные были менее чувствительны к болевому раздражению и лучше отвечали наморфин [100].При этом после удаления эпифиза разница в болевом пороге взависимости от времени суток исчезала, однако, что более важно, введениеэкзогенного мелатонина было способно вновь увеличить болевой порог. Так жеинтересен тот факт, что анальгезия, вызванная мелатонином прекращается привведении налоксона, что впервые позволило предположить участие опиоидныхрецепторов в анальгетических способностях мелатонина [91].В 1991 г. в работе D.

Golombek и соавт. [76] на ноцицептивной болевой моделевыявил, что мелатонин в дозе 20—40 мг/кг внутрибрюшинно оказываетмаксимальное обезболивающее действие при введении в вечернее время. При этомдостигнутый анальгетический эффект существенно снижался при введении39антагонистаопиоидныхрецепторовналоксонаилицентральногобензодиазепинового антагониста флумазенила, что вновь доказывает вовлеченностьв реализацию анальгетического действия опиоидных и бензодиазепиновых (BZD)рецепторов.В другой работе также на модели ноцицептивной боли C. Yu и соавт. [161]доказали дозозависимый антиноцицептивный эффект мелатонина на группе крыс,которым интраперитонеально вводили мелатонин в трех различных дозах (30, 60,120 мг/кг) и одновременно выполняли болевую стимуляцию.

В ходе проведеннойработы было установлено, что через 15 минут после инъекции 60—120 мг/кгмелатонина начиналось обезболивающее действие, которое достигало пика через 30мин и продолжалось в течение 100 мин. Внутривенное введение налоксонанейтрализовывало анальгетическое действие мелатонина в течение 10 мин послеинъекции [161]. Ряд последующих работ еще больше укрепил понимание, чтомелатонин может быть эффективен в отношении ноцицептивной боли. S. El-Shenawyи соавт. [66] в 2002 г. , M. Mantovani и соавт. [106] в 2003 г.

и E. Esposito и соавт. [67]в 2010 г. доказали в своих экспериментах анальгетические возможности мелатонинав отношении ноцицептивной боли.1.4.2 Мелатонин в моделях острого и хронического воспаленияВ экспериментальных работах мелатонин продемонстрировал способностьвлиять на острое и хроническое воспаление. Например, при субподошвеннойинъекциикаррагинанакрысамноцицептивныйответ,гипералгезияикаррагинановый отек существенно подавлялись введением мелатонина. Более тогопри одномоментном введении индометацина и каррагинана, мелатонин усиливалпротивовоспалительный эффект индометацина [66].

Установлено, что мелатонинприводит к снижению высвобождения провоспалительных простагландинов испособенподавлятьинтеграциюполиморфноядерныхлейкоцитоввместе40воспаления,темсамымугнетаявоспалениепосредствомвлияниянациклооксигеназу-2 и NO-синтазу. Лечение мелатонином также вызывает снижениеуровня двух соединений - оксида азота (NO) и малонового диальдегида (MDA),которые тесно связаны с развитием воспаления [45].Мелатонин в зависимости от дозы ингибирует вызванный глутаматомноцицептивный ответ у мышей и приводит к частичному, но значительномуснижению капсаицин-индуцированной боли [106].Как было сказано выше, мелатонин способен блокировать высвобождениетаких воспалительных агентов, как простагландины, что было экспериментальнодоказано при введении крысам каррагенана [60].ограничивает интенсивность иКроме того, мелатонинпродолжительность вторичноймеханическойаллодинии и гипералгезии при введении капсаицина, а так же, возможно,предотвращает инициацию и ограничивает развитие центральной сенситизации[151].1.4.3 Мелатонин в моделях нейропатической болиМелатонинэффективеннетолькоприноцицептивной,ноипринейропатической боли, так Y.

Tu и соавт. в 2004 г. в моделе нейропатической болипоказали [151], что введение мелатонина приводило к уменьшению интенсивности ипродолжительностикапсаицин-индуцированнойвторичноймеханическойаллодинии и гипералгезии. Таким образом воздействие мелатонина на ЦНСспособнопрепятствоватьвозникновениюигенерализациицентральнойсенситизации, которая была вызвана инъекцией капсаицина.В другом исследовании, проведенном на мышах, Ulugol и соавт.

в 2006 г.,перевязка седалищного нерва приводила к возникновению боли, ассоциированной смеханической аллодинией и температурной гипералгезией, при этом инъекциимелатонина в достаточно высоких дозах (120 мг/кг внутрибрюшинно) и 0,1 нмоль41внутривенноприводиликувеличениюболевогопорогаиуменьшениювыраженности температурной гипералгезии, был сделан вывод, что наиболеевероятно, в такой ответ были вовлечены NO-синтаза и опиоидные рецепторы [152].Позднее в эксперименте на крысах с перерезанным L5- L6 спинальным нервом былидоказаныантиаллодиническиеэффектымелатонина,онипредотвращалисьвведением специфических антагонистов MT2-рецепторов (Лизиндол и 4P- PDOT) иналтрексона (неселективный антагонист опиоидных рецепторов). Эти данные вочередной раз подтверждают гипотезу, что антиноцицептивное действие мелатонинатесно связано с МТ2-рецепторами и опиоидными рецепторами [36]. Интересно то,что антиноцицептивные эффекты мелатонина были частично предотвращенывведением налтрексона и налтриндола (селективный антагонист δ-опиоидныхрецепторов), но не 5- гуанидиноналтриндола (селективный антагонист κ-опиоидныхрецепторов), что предполагает участие μ- и δ- , но не κ-опиоидных рецепторов.

Всоответствии с этими данными , μ - и δ - , но не κ - , опиоидные рецепторы былинайдены в бычьих пинеалоцитах [77].1.5 Мелатонин при болевых синдромах. Клинические данные1.5.1 Мелатонин и мигреньВ последнее время все чаще обсуждается тот факт, что в патогенезе головныхболей (ГБ) большую роль играет нарушение циркадного ритма. Использованиемелатонина в такой ситуации, через нормализацию циркадианных ритмов и черезсобственныеанальгетическиемеханизмы,способноуменьшатьчастотуивыраженность болевого приступа. Рецепторы к мелатонину были найдены в ганглиии ядрах тройничного нерваи этопозволило предположить, что мелатонинослабляет тригеминоваскулярную ноцицепцию.В целом ряде клиническихисследований изучалась взаимосвязь между уровнем ночной секреции мелатонина и42мигренью.

В одном из них приняло участие десять пациентов, страдающихмигренью и девять здоровых. При изучении концентрации мелатонина оказалось,что она существенно ниже у пациентов, страдающих мигренью по сравнению сконтрольной группой [47]. В другой, более крупной работе, было обследовано 146пациентов с мигренью и 74 человека группы контроля, изучалась концентрация вмоче основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина. Оказалось, чтосреди пациентов, страдающих мигренью с болевым синдромом, отмечаласьзначительно более низкая концентрация 6-сульфатоксимелатонина по сравнению сконтрольной группой или с пациентами с изолированной мигренозной аурой безболи.Эти данные свидетельствуют о взаимосвязи между болью и снижениемуровня мелатонина [110].В другом клиническом исследовании приняло участие 34 пациента,оценивалась эффективность мелатонина в профилактике мигрени.

Peres и соавт. всвоей работе продемонстрировали, чтомелатонин 3мг перед сном способенуменьшать частоту, интенсивность и продолжительность головной боли у пациентовс мигренью [124].В недавнем исследованииагонист мелатонина агомелатин успешно былиспользован для лечения пациентов с приступами мигрени. Пациенты, страдающиеот приступов мигрени, принимали агомелатин в дозе 25 мг/день в течение 3 месяцев,что привело к снижению частоты и длительности приступов мигрени. Вместе с темимеются данные о значительном снижении выраженности депрессивных проявленийи нормализации сна у данных пациентов [28].1.5.2 Мелатонин и кластерная головная больПатофизиология кластерной головной боли (КГБ) до конца не изучена, однакокак и при других болевых синдромах, современные концепции предполагаютнеизменное участие циркадианных ритмов.