Диссертация (Роль мелатонина в терапии хронической боли в спине), страница 4

Обнаружены его цитопротекторные свойства втерапии нейродегенеративных заболеваний. Мелатонин способен активироватьиммунную защиту организма и обладает онкостатическими свойствами. Кроме тогов клинических исследованиях были продемонстрированы его способности прилеченииболевыхсиндромовразличногогенеза,гипертоническойболезни,ишемической болезни сердца, депрессивных расстройств и других заболеваний.Таким образом, молекула мелатонина, которая была в свое время названа«фотопериодической», известна уже достаточно давно, однако его свойстваизучаются до сих пор. Взятые вместе эти данные свидетельствуют о том, чтомелатонин имеет широкий спектр эффектов с выраженным регулирующим влияниемна многие физиологические функции организма [35].1.2.2 Биосинтез и катаболизм мелатонинаФерментативный механизм биосинтеза мелатонина в пинеалоцитах былвпервые описан Аксельродом (Axelrod) [41].Предшественник мелатонина,триптофан, полученный из крови, под воздействием триптофангидроксилазы,превращается в 5-гидрокситриптофан, а затем уже под влиянием декарбоксилазы – всеротонин.

Серотонин в свою очередь под влиянием N-ацетилтрансферазы и 5гидроксииндол-О-метилтрансферазы превращается в мелатонин (Рисунок 1).20Рисунок 1. Биосинтез мелатонинаКак уже упоминалось выше биосинтез мелатонина имеет суточнуюритмичность, в дневное время уровень остается низким, а на ночное времяприходится пик синтеза мелатонина. Этот ритм сохраняется у большинствапозвоночных и не зависит от того активно ли животное в дневное или ночное время[56].У млекопитающих регуляция биосинтеза мелатонина шишковидной железойопосредованачерезсупрахиазматическимретино-гипоталамическийядрам.Вэтомпроцессетракт,отучаствуютсетчаткикспециальные21фоторецептивные ганглиозные клетки сетчатки, содержащием меланопсин какфотопигмент.Волокнаотсупрахиазматическихядерпроходятпаравентрикулярные ядра, медиальный переднемозговой пучок ичерезретикулярнуюформацию, и идут к преганглионарным симпатическим нейронам, иннервирующимверхний шейный ганглий [113].

Постганглионарные симпатические волокнаверхнего шейного ганглия заканчиваются на пинеалоцитах и регулируют синтезмелатонина путем высвобождения норадреналина. Высвобождение норадреналинаиз этих нервных окончаний происходит в ночное время, в дневное же время уровеньостается низким [74]. На синтез мелатонина в эпифизе также влияют нейропептиды,такие как вазоактивный интестициальный пептид, аденилатциклаза активирующийпептид гипофиза и нейропептид Y [87].

Таким образом, регулирование синтезамелатонина является сложным, комплексным механизмом. После образования,мелатонин не накапливается в пределах эпифиза, а диффундирует в капиллярнуюкровь и цереброспинальную жидкость [150].Хотя мелатонин синтезируется во многих тканях, циркулирующий в кровимлекопитающих (но не всех позвоночных) мелатонин, в значительной степенипроизводится эпифизом. Мелатонин достигает всех тканей организма в течениеоченькороткогопериода[101].Периодполураспадамелатонинабиэкспоненциальный, с первым распределением через 2 мин и вторым через 20минут. Имея столь короткий период полураспада это вещество тем не менее какимто образом успевает реализовать свое плейотропное действие [50]. Мелатонинпоступает в спинномозговую жидкость через шишковидное углубление в третьемжелудочке и достигает концентрации в20-30 раз выше, чем в крови.

Этаконцентрация, однако, быстро уменьшается с увеличением расстояния от эпифиза[150].Циркулирующий в крови мелатонин метаболизируется преимущественно впечени, где сначала гидроксилируется под влиянием цитохромов P-450в 6-гидроксимелатонин, а затем коньюгируется с сульфатами и выводится в виде 6-22сульфатоксимелатонина [50]. Процесс метаболизирования мелатонина происходиттакжевголовномметоксикинурамина,мозгесобразованиемтрансформирующегосявN1-ацетил-N2-формил-5-N1-ацетил-5-метоксикинурамин.Последний обеспечивает защиту нервных клеток от перекисного окисления липидови нейротоксинов и эффективно участвует в поддержании митохондриальногобаланса как в норме, так и при патологии [80].Поскольку мелатонин проникает через биологические мембраны с легкостью,он может оказывать свое действие практически во всех клетках.

Некоторые из егоэффектов рецепторно опосредованны, а другие не зависят от рецепторов [35].1.2.3 Рецепторы к мелатонинуНа настоящий момент известные рецепторы к мелатонину –мембранныерецепторы MT1/MT2 и ядерные рецепторы RORα/RZRβ. Именно через мембранныерецепторы MT1 и MT2 опосредуются некоторые эффекты мелатонина [64]. Этиреценторы относятся к семейству связанных с G-белками и в основном отвечают захронобиологические эффекты и нормализацию циркадного ритма.

Кроме этогорецепторы МT1 и MT2 представлены в периферических органах и клетках, и вчастоности способствуют имунным реакциям и вазомоторному контролю [65].Известно, что рецепторы MT1 в большей степени отвечают за вазоконсткинцию, аMT2 вызывают вазодилятацию. Относительно недавно были открыты ядерныерецепторы RORα/RZRβ. По всей видимости через ядерные рецепторы мелатонинареализуются многие его иммуномодулирующие и противоопухолевые эффекты.Хотя антиоксидантная функция мелатонина частично основана на рецепторномвоздействии,некоторыеантиоксидантныесвойстванетребуютвключениярецепторов, в частности это такое свойство как прямое выведение свободныхрадикалов.231.2.4 Эффекты мелатонина.

Мелатонин как антиоксидантАнтиоксидантные свойства мелатонина представляют особый интерес с техпор, как стало известно, что мелатонин окисляется фотокаталитическим механизмомс вовлечением свободных радикалов [46,71]. В процессе метаболизма мелатонина вциклический3-гидроксимелатонин,затемвN1-ацетил-N2-формил-5-метоксикинурамин и затем в N1-ацетил-5-метоксикинурамин, вероятно происходитутилизирование ряда свободных радикалов [149].Мелатонин способствует повышению активности ряда антиоксидантныхферментов и подавлению активности прооксидантных ферментов, в частности 5 - и12-липооксигеназ [105] и NO-синтазы [147].Кроме того в последнее время были предложены [81] и экспериментальноподтверждены [33] данные о возможностях N1-ацетил-5-метоксикинурамина вотношении митохондриальной защиты – способности воздействовать на потокэлектронов через дыхательную сеть и увеличивать уровень АТФ-синтеза.В клинической практике антиоксидантный эффект мелатонина имеет значениев отношении его применения при при нейродегенеративных заболеваниях.Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезньПаркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и др.

относятсяк группе хронических прогрессирующих заболеваний, которые характеризуютсяселективной и зачастую симметричной утратой нейронов в моторной, сенсорной икогнитивной системах [108]. Этиология нейродегенеративных заболеваний донастоящего времени окончательно не известна,основныхвзаимосвязанныхпроцессастем не менее определены триобщимипатофизиологическимимеханизмами, которые приводят к гибели нейронов. Это такие процессы какглутамат-эксайтотоксичность, повреждение нерва свободными радикалами имитохондриальная дисфункция [133]. Мозг обогащен фосфолипидами и белками,24которые чрезвычайно чувствительны при окислительном повреждении.

Имея слабуюантиоксидантную защиту, головной мозг очень уязвим в условиях окислительногостресса [142]. Именно управление окислительным стрессом, его ослабление илиполное прекращение является основной стратегией в терапии болезни Альцгеймера.Терапевтическая роль мелатонина в отношении болезни Альцгеймера былапродемонстрирована на трансгенных мышиных моделях [70]. Безусловнонасегодняшний день этот факт должен рассматриваться лишь как доказательствоправильности концепции, а не как рекомендация немедленно применять концепциюна практике.

В клинических исследованиях применение мелатонина у пациентов сболезньюАльцгеймерапродемонтрировалозначительноеулучшениесна,нормализацию циркадного ритма и замедление прогрессирования заболевания [102].В отсутствии любых других методов лечения, позволивших решить ядро проблемыБолезни Альцгеймера, потенциальная ценность мелатонина в этом отношениизаслуживает пристального внимания и дальнейшего изучения.В отношении болезни Паркинсона окислительный стресс предполагается какосновная причина дофаминергической нейрональной [68].Экспериментально вмоделях болезни Паркинсона мелатонин защищает нервные клетки от повреждения[143].1.2.5 Эффекты мелатонина.

Мелатонин как онкостатическое веществоАнтиоксидантныепротивоопухолевымсвоствадействиеммелатонина[86].Целыйтеснорядвзаимосвязаныэкспериментальныхсегоработпродемонстрировал у мелатонина наличие самодостаточного онкостатическогоэффекта.Мелатонинпродемонстрировалонкостатическийэффектвотношенииразличных опухолевых заболеваний – при карциноме яичников [128], ракеэндометрия [85], меланоме [83], опухоли простаты [75] и опухоли кишечника [37]. В25клинической работе на пациентах с миеломной болезнью и лимфоцитопенией,мелатонин в сочетании со стандартной противоопухолевой терапией данныхзаболеваний подавлял рост опухолевых клетоки способствовал возникновениюощущения субъективных улучшений и возрастания качества жизни пациента[154].1.2.6 Эффекты мелатонина. Иммуномодулирующая функция мелатонинаИммунологические свойства мелатонина активно изучаются в последние годы.Так, Maestroni и его коллеги впервые показали в экспериментальной работе, чтоингибирование синтеза мелатонина приводит к ослаблению обоих звеньевиммунитета у мышей – и клеточного, и гуморального [103].

Вероятноиммуномодуирующая роль мелатонина связана с тем, что он способен усиливатьвыработку интерлейкина (IL) -2 и IL-6 в культуре мононуклеарных клеток и IL-2 иIL-12 в макрофагах [73]. Наличие специфических мелатонин-чувствительныхучастков в лимфоидных клетках является доказательством прямого влияниямелатонина на регулирование иммунной системы [51]. Способность мелатонинаактивировать иммунную систему связана не только с усилением продукциицитокинов, но и с антиапоптотическим и антиоксидантным действиям мелатонина[143].Мелатонин,синтезированныйлимфоцитамичеловека,стимулируетпродукцию IL-2 аутокринным или паракринным образом.

Уровень ночногомелатонина коррелирует с ритмичностью клеток Т-хелперов [52].Влияние мелатонина на имунную систему было доказано у различных видовживотных и у людей [121]. Принимая во внимание иммуномодулирующие свойствамелатонина, очень вероятно, что он играет важную роль в патогенезе аутоиммунныхзаболеваний, так,пациенты с ревматоидным артритом,имеют более высокийночной уровень мелатонина в сыворотке крови, чем здоровые [104].