Диссертация (Роль мелатонина в терапии хронической боли в спине), страница 5

В недавнемисследовании высказана гипотеза о потенциальной возможности применятьмелатонин в качестве нового иммунномодилирующего агента и хотя, безусловно,26пока его рано представлять как препарат для лечения аутоиммунных заболеваний[132].1.2.7 Эффекты мелатонина. Мелатонин как хронобиотическая молекулаХронобиотический эффект мелатонина заключается в его способностистабилизироватьопределенногобиологическиевременисутокритмы,ирегулируяпрепятствуяфункцииколебаниямотносительновнутренних«биологических часов» [61]. Впервые доказательством эффективности экзогенногомелатонина в отношении регуляции биологических ритмов явилось открытие, чтомелатонин в дозе 2 мг способен ускорять эндогенный циркадный ритм человека иприводить к более раннему появлению сонливости и наступлению сна [38].

Lewy идр. [93] обнаружили значительный прирост плазменного мелатонина в течениевечера после четырехдневного непрерывного перорального приема мелатонина.Далеемногиеклиническиеисследованияподтвердили,чтоиспользованиеэкзогенного мелатонина изменяет структуру биологических ритмов, влияет на сон,температуру тела и уровень эндогенного мелатонина и кортизола [39].Фазосдвигающие функции мелатонина опосредованы через MT2 рецепторы,располагающиеся в супрахиазмальных ядрах [94].

Хронобиотические способностимелатонина обусловлены его прямым влиянием на электрическую и метаболическуюактивность супрахиазмальных ядер, что было подтверждено in vitro и in vivo [129].Большая часть нарушений циркадного ритма связано с посменной работой. Врезультате такой работы возникает десинхронизация и нарушение биологическихритмов, что влечет за собой целый ряд патологических изменений в организмечеловека [144]. У лиц, работающих в ночное время происходят расстройства снавплоть до его полной потери и хроническая усталость, а именно эти факторыстановятся факторами риска промышленных аварий и травм. У тех, кто регулярноработает в ночную смену, изменяется продукция мелатонина и паттерн сна [49].27Известно так же, что биологические ритмы челоавека нарушаются при сменечасовых поясов.

Ряд исследований подтвердил эффективность мелатонина вотношении симптомов, которые связаны со сменой временных поясов. Мелатонинбыл признан активным в 11 плацебо-контролируемых исследованиях при такихсубъективных симптомах как сонливость и снижение концентрации внимания – вобщей сумме 474 пациентов отметили 50%-снижение симптомов, связанных сосменой часовых поясов при приеме 5 мг мелатонина [40].Самые тяжелыепоследствия, связанные со сменой часовых поясов происходят после перелета сзапада на восток, так как это требует перехода «биологических часов» вперед.Мелатонин способен смещать биологические ритмы человека на 1.1-1.4 ч в день,вызывая полную адаптацию к изменению времени на 7-8 ч после 5 дней приема[148]. Именно поэтому можно утверждать, что мелатонин с успехом применяется уавиапассажиров, совершающих перелеты, которые связанны со сменой часовыхпоясов для предотвращения и снижения выраженности симптомов нарушенияциркадного ритма [82].В отношении перелетов, связанных со сменой часовых поясов существуетследующая рекомендация:– на расстоянии менее трех часовых поясов мелатонин применять не следует.– при пересечении 3-6 поясов в восточном направлении следует принять 0.2 мгмелатонина при отходе ко сну по местному времени, что способствует сдвигу фазысуточного ритма “вперед”;– при пересечении 3-6 часовых поясов в западном направлении следуетпринять 0.1 мг мелатонина сразу после полуночи по местному времени, если человекв это время не спит, или же при спонтанном пробуждении в ранние утренние часы.Таким образом ожидается сдвиг суточной фазы “назад” [15]Клинические исследования в настоящее время демонстрируют успешноеприменение мелатонина для лечения синдрома задержки фазы сна.

Мелатонин в28дозировке 5 мг способствует сокращению времени засыпания и переносу на болеераннее время подъема у пациентов с синдромом задержки фазы сна [88].1.2.8 Эффекты мелатонина. Мелатонин как регулятор сна, но неснотворноеВыявленная взаимосвязь между ночным пиком эндогенного мелатонина исном, побудила исследователей предположить, что мелатонин способствует сну[135]. Вероятно этот эффект мелатонина опосредуется MT1 рецепторами,присутствующими в супрахиазмальных ядрах.

Прием мелатонина (0,1-0,3 мг) вдневное время, с увеличением уровня циркулирующего мелатонина близко кнаблюдающемуся в течение ночи, индуцировало сон у здорового человека [63].Прием мелатонина (3 мг, перорально) на срок до 6 месяцев пациентами сбессонницей (в дополнении к основной бензодиазепиновой терапии) способствовалулучшению качества и удлинению сна, а также сокращению времени засыпания иэпизодовпробужденияпродемонстрировали,что[134].Дальнейшиепонижениеклиническиеэндогенногопроизводстваисследованиямелатонинавероятно является необходимым условием для эффективного лечения расстройствсна приемом экзогенного мелатонина.Довольно хорошо известно, что суточная ритмичность нарушается с возрастом[122].

Применение мелатонина в различных дозах (0,5-6,0 мг) оказалосьэффективным в отношении улучшения субъективных и объективных параметров снау пожилых людей [118]. В этом случае благотворное влияние мелатонина можетбыть объяснено снотворным и фазосдвигающим эффектами.Brzezinski и соавт. изучили 17различных исследований, суммарно 284пациентов, большинство из которых были пожилыми имелатонин является эффективным препаратомдлясделали вывод, чтоулучшения качества сна исокращения времени засыпания [49].

На основании этого метаанализа, было29предложено применение мелатонина в терапии бессонницы, особенно у пожилыхпациентов с дефицитом ночного эндогенного мелатонина.В российском клиническом исследовании изучали действие ежевечернегоприема Мелаксена ( 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на субъективную оценкукачества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст 25-75 лет).Условиемучастиявисследованиибылаотменалюбыхснотворныхиуспокоительных препартов за одну неделю до начала лечения. До и послеприменения Мелаксена пациенты заполняли анкету субъективной балльной оценкисна. В ходе проведенной работы выявлено достоверное улучшение субъективныхпоказателей сна по группе в целом, более выражено - в ускорении засыпания.

Оченьвысокой оказалась безопасность Мелаксена, ее пациенты и врачи оценили одинаковов 4,9 балла из 5 возможных, а это означает, что практически не было побочныхэффектов и осложнений [18]. Результаты другого российского мультицентровогоисследования Мелаксена (мелатонина) для лечения нарушений сна у пациентов схронической церебральной сосудистой недостаточностью продемонстрировали, чтоприем Мелаксена в дозе 3 мг в сутки перед сном приводит к улучшению всеххарактеристик сна. В исследовании приняло участие 2062 пациента.

Мелаксенприменялся в дозировке 3 мг за 30-40 мин до сна в течение 24 дней. Оценкасостояния пациентов производилась трижды - до начала приема препарата, на 14й и24й дни терапии. На фоне приема Мелаксена было отмечено достоверноеувеличениесреднегозначенияхарактеристик сна с 14,4±3,0 допошкалебалльнойоценкисубъективных22,7±3,4 балла на 24-й день лечения, а такжеуменьшилось число пациентов с частыми ночными пробуждениями (с 70,2 до 3,0%),длительным засыпанием (с 58,2 до 3,1%), коротким ночным сном (с 58,9 до 4,3%),плохим качеством утреннего пробуждения (с 59,7 до 3,5%), множественными итревожными сновидениями (с 33,1 до 3,0%) и недовольных качеством своего сна (с65,1 до 2,8%) [26].30Необходимо подчеркнуть, что мелатонин по своей сути не являетсяклассическим снотворным препаратом, он оказывает положительное влияние на сонтолько при приеме в вечерние часы (20-22 часа) за счет нормализации цикла сонбодрствование.

Именно в этом его принципиальное отличие от всех снотворныхпрепаратов, воздействие которых на сомногенные струткутры вызывает сон влюбое время суток.1.2.9 Эффекты мелатонина. Мелатонин и депрессияВ ряде исследований изучался уровень мелатонина у пациентов с депрессиейи во многих таких работах отмечается более низкий уровень мелатонинаупациентов с большим депрессивным расстройством по сравнению с группойконтроля [58]. Фазовые изменения мелатонина - главная особенность большинствадепрессивных расстройств, а низкий уровень мелатонина был описан как«характерная черта» депрессии [44]. Кроме того, лечение больных с большимдепрессивным расстройством антидепрессантами показывает, что с улучшениемклинического состояния происходит некоторое увеличение уровня мелатонина вплазме и увеличение экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина, которыйявляется основным мелатоболитом мелатонина [153].

Именно этот факт позволяетпредположить, что мелатонин обладает потенциальной ценностью в отношениилечения расстройств настроения. Агомелатин, антидепрессант, агонист MT1/MT2рецепторов и селективный антагонист 5-HT 2C рецепторов, продемонстрировалхорошиерезультатывотношениидепрессии.Вдвойномслепом,рандомизированном многоцентровом многонациональном плацебо-контролируемомисследовании,котороевключало711пациентов,страдающихбольшимдепрессивным расстройством, агомелатин 25 мг в сутки был значительно болееэффективным (61,5%), чем плацебо (46,3%) [96].

Далее эти результаты былиподтверждены еще двумя исследованиями. В первом исследовании эффективность31агомелатина в дозировке 25 мг в сутки по сравнению с плацебо была заметна через6 недель лечения у больных с депрессивным расстройством [119]. В ходе другогоклинического исследования оказалось, что агомелатин в дозе 25 мг в деньзначительно лучше, чем плацебо помогает устранить и депрессивные, и тревожныепроявления [62].1.3 Анальгетические возможности мелатонинаВпервые информация о том, что мелатонин способен влиять на боль появиласьв 1969 году [114].

С тех пор и по настоящее время ведется активное изучение егоанальгетических свойств в экспериментальных и клинических работах.Мелатонин проявил себя как вещество со значительным анальгетическимвлиянием в целом ряде исследований. С одной стороны оно достигается за счетнормализации циркадианных ритмов, неизбежно нарушенных при ХБ, такпроисходит улучшение качества сна и активация собственных адаптивныхвозможностей организма.