Диссертация (Роль мелатонина в терапии хронической боли в спине), страница 6

С другой стороны имеются данные об обособленноманальгетическом влиянии мелатонина, которое реализуется через мелатониновыерецепторы и ряд нейротрансмиттерных систем.До сих пор в полной мере механизмы анальгетического действия мелатонинане известны. Однако по данным литературы можно предположить вовлеченностьразличныхнейротрансмиттерныхсистем,такихкакГАМК-рецепторы,β-эндорфиновые, опиоидные µ-рецепторы, NO-аргининовый путь и посредствомвоздействия на собственные мелатониновые рецепторы [157].

Известно, чтомелатонин, обладая липофильностью, способен легко проникать через гематоэнцефалический барьер, благодаря чему он способен влиять на процессыцентральной регуляции боли [163]. Этот факт подтверждается тем, что при прочихравных условиях анальгетический эффект мелатонина развивается при введенииболее низких доз центрально, нежели в системный кровоток, где нужны уже более32высокиедозы[155].Вместестемсуществуютданныепериферическомпротивовоспалительном действии мелатонина, что наиболее вероятно связанно сингибированием ЦОГ-2 и NO-синтазы [111].1.3.1 Роль мелатониновых рецепторов в модуляции болиТот факт, что мембранные мелатониновые рецепторы вовлечены в реализациюанальгетического действия мелатонина отчасти подтверждается особенностями ихлокализации,MT1 и MT2 мелатониновые рецепторы определяются в структурахцентральной нервной системы, которые участвуют в ноцицептивной передаче.

Так,MT1 и MT2 представлены в таламусе, гипоталамусе, передней доле гипофиза,задних рогах спинного мозга, спино-тригеминальном пути и в ядрах тройничногонерва. мРНК и белок MT1 и MT2 рецепторов мелатонина были обнаружены внейронах второго порядка в задних рогах спинного мозга. Именно анатомическоераспределение мембранных рецепторов мелатонина в сенсорных нейронах испинном мозге подтверждают участие этого гормона в ноцицептивной передаче. Вэкспериментальных работах при введении лизиндола, который является по своейстуктуре антагонистом к мелатониновым рецепторам МТ1 и МТ2 или веществ 4-PPODT/К-185, селективных ингибиторов МТ2- рецепторов происходит уменьшениевыраженности антиноцицептивного эффекта.

Многочисленные работы доказали, чтомелатонин обладает сложным анальгетическим действием, которое, однако,преимущественно основывается на ингибиции спинальной ноцицепции (Рисунок 2)[157].33Рисунок 2. Механизмы анальгетического действия мелатонина [145]Предполагается, что активация мелатониновых рецепторов способствуетуменьшениювнутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата(цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Такие медиаторы, как ионыCa2 +, диацилглицерол, инозитол фосфат и арахидоновая кислота ингибируютсямелатонином, по крайней мере, в передней доли гипофиза крыс.

В одном изэлектрофизиологических исследований было продемонстрировано, что мелатонинактивирует кальций-зависимые ионные Cl-каналы через фосфолипазу, и этот эффектможет быть ингибирован специфическими антагонистами рецепторов мелатонинаMT1/MT2 [163]. Кроме того, было высказано предположение, что мелатонин можетблокировать взаимодействие кальмодулина (CaM) его специфическими ферментами[157] . Эти данные имеют важное значение, так как CaM-киназа II играет важнуюроль в развитии центральной сенситизации (Рисунок 3) .34Рисунок 3.

Мелатонин-индуцированная антиноцицепцияМелатонин способствует высвобождению эндогенных опиоидов клеткамигипофиза, что в свою очередь приводит к активации антиноцицепции. Вместе с теммелатонинактивируетMT2-рецепторы,расположеныевпостсинаптическоймембране нейронов второго порядка, таким образом, мелатонин способен уменьшатьвнутриклеточные уровни цАМФ и Са2+. Под влиянием мелатонина происходитактивация калиевых каналов и блокировка кальциевых каналов.Кроме тогомелатонин может активировать ядерные рецепторы мелатонина (RZR) и, возможно,так уменьшать экспрессию NO-синтазы и фосфолипазы А2.

(HVACC, VDCC = Са2+каналы; GIRK3 = G белок-регулируемые K+ каналы; KATP = АМФ-чувствительныеК+ каналы; АС = аденилат циклаза; PLC = фосфолипаза С; РКС = протеинкиназа С;CAM = кальмодулин; CaMKII = Ca 2+/кальмодулин зависимая протеинкиназа II).В одном из последних экспериментальных исследований, оцениваласьэффективность нового селективного агониста MT2- мелатониновых рецепторов N-35{2 - ([3-бромфенил] -4-фторфениламино) этил} ацетамида (UCM924) в 2 моделяхнейропатической боли у крыс и изучался его супраспинальный механизм действия.У крыс с лигированием L5-L6 спинальных корешков в моделе повреждения нерва,UCM924 (20-40 мг / кг, подкожно) производил длительный антиноцицептивныйэффект со следующими особенностями: зависел от дозы и мог быть заблокирован спомощью селективного антагониста мелатониновых MT2 рецепторов 4-фенил-2пропионамидотетралина, в высоких дозах (150 мг / кг) был сопоставим сгабапентином (100 мг / кг), но без заметного нарушения координации движений втестах.

Использование двойного иммуногистохимического окрашивания позволилообнаружить, что МТ2 рецепторы представлены в глуматергических нейронахростральнойчастисероговеществаоколоводопровода.Использованиемэлектрофизиологических методов in vivo удалось доказать, что микроинъекцииUCM924 в эту зону, уменьшают болевую импульсацию, подавляют активность ONклеток и, напротив, активируют OFF-клетки, все перечисленные эффекты былиопосредованы через МT2 рецепторы [97].В другой работе López-Canul M и соавт. изучали антиаллодинические эффектыселективныхагонистовМТ2мелатониновыхрецепторовнамоделяхнейропатической боли у животных путем активации ON-клеток и OFF-клеток. Вкачестве частичных агонистов МТ2 рецепторов использовались N- {2 - [(3метоксифенил) фениламино] этил} ацетамид (UCM765) и N- {2 - [(3-бромфенил) - (4фторфенил) амино] этил} ацетамид (UCM924).

Животные модели острой ивоспалительной боли включали тест с горячей пластиной и формалиновый тест (hotplate and formalin tests). Оказалось, что антиноцицептивное действие UCM765 иUCM924 было максимально в дозе 20 мг/кг, эффект был сопоставим с 200 мг / кгацетаминофена и 3 мг / кг кеторолака. В целом, эти данные показывают, чтоселективные агонисты мелатониновых МТ2 рецепторов обладают обезболивающимисвойствами через модуляцию антиноцицептивной системы, и MT2 рецепторы могутпредставлять собой новую мишень в лечении нейропатической боли [98].36Интересен так же тот факт, что локализация МТ1 и МТ2 рецепторов различна.Так, MT1 мелатониновые рецепторы определяются в селезенке, зубчатой извилинегиппокампа, островках Калеха (в стриатуме), супрахиазмальных ядра, верхнихбуграх четверохолмия, черной субстанции и т.д.

MT2 мелатониновые рецепторы восновном наблюдаются в области СА3 гиппокампа, ретикулярного ядра таламуса,супраоптическогоядра,нижнихбугровчетверохолмия,вентролатеральных отделах околоводопроводного серого вещества [90]. Различнаяпредставленность МТ1 и МТ2 рецепторов в очередной раз подтверждает, что онииграют разные роли и выполняют различные функции, что необходимо приниматьво внимание при использовании селективных агонистов МТ1 и МТ2 рецепторов [95].В отношении ядерных рецепторов известно, с одной стороны, что RZRβ играетособую роль в качестве фактора транскрипции в сенсорной системе, а с другойстороны, что RZRα мелатониновые рецепторы принимают участие в воспалительныхреакциях.

Steinhilber исоавт. (1995 ) сообщили, что мелатонин может снижатьэкспрессию 5 - липооксигеназы (5-LOX) , важного медиатора воспаления, в Bлимфоцитах через RZRα рецепторы [146].Несмотря на то, что окончательномишени анальгетических эффектов мелатонина не известны до сих пор, никто неможетисключитьвозможность,чточастичноспособностьмелатонинамодулировать боль опосредована его ядерными рецепторами.1.3.2 Влияние мелатонина на ионные каналыВ экспериментальных работах продемонстрировано, что анальгетическийэффект мелатонина, по крайней мере частично, обусловлен активацией калиевыхканалов.

А именно на клеточном уровне, мелатонин активирует G – белок парныхканалов Kir3, что в свою очередь ингибирует серию потенциалов действия внейронах. В клетках мозжечка, супрахиазмальном ядре и некоторых других зонахнервной системы мелатонин активизирует выход ионов K + [156].37При обсуждении влияния мелатонина на ионные каналы следует такжеотметить его взаимоотношения с кальциевыми каналами.

Известно, что кальциевыеканалы играют важную роль в развитии и поддержании феномена центральнойсенситизации, которая ассоцирована с нейропатической болью. Ayar и др. (2001)продемонстрировал, что мелатонин способен ингибировать вход Са2 + внутрьнейронов задних спинальных ганглиев. Это происходит путем блокирования Са2 +каналов и, как следствие, уменьшением внутриклеточной концентрации свободногоCa2 +. [42]. Весьма интересно то, что габапентин, широко применяемый для лечениянейропатической боли, имеет аналогичный механизм действия.1.3.3 Участие ГАМК-системы в мелатонин-индуцируемой модуляции болиСуществуют все основания полагать, что центральные эффекты мелатонинавключают облегчение ГАМК-ергической передачи путем модуляции ГАМКрецепторов [157]. Эпифиз имеет афферентные связи с супрахиазмальным ядром,которое, в свою очередь, связывается – с субпаравентрикулярной зоной идорсомедиальным ядром.

Нейроны супрахиазмального ядра способны обеспечиватьодновременно и возбуждение, и торможение паравентрикулярного ядра ивентролатеральногопреоптическогоядра(этимеханизмыопосредованысоответственно глутаматом и ГАМК) [157]. Мелатонин ингибирует сериюпотенциалов действия в нейронах супрахиазмального ядра, что может привести либок потери торможения (и, как следствию, к увеличению возбуждения тех структур,которые получают иннервацию от супрахиазмального ядра) или потере возбуждения(что приводит кторможению).