Диссертация (Динамика роста у детей ювенильным идиопатическим артритом на фоне различных режимов терапии), страница 5

При терапии ГК имеютзначение следующие факторы: раннее (до 5-летнего возраста) назначение ГКв максимальных и средних дозах, длительное лечение (более 3-х лет) ГК влюбых дозах, повторное назначение или повышение дозы, поздняя отмена(после 10-летнего возраста), многократное внутрисуставное введениеглюкокортикоидов, позднее назначение иммунодепрессантов (позже 3-х летболезни). Длительность, кратность, пути введения, дозы, имеют значение помногочисленным данным: у детей с тяжелыми нарушениями роста количествовнутрисуставных инъекций ГК в год было статистически больше, значениеимеет и длительность местной ГК-терапии.

По результатам многихнаблюдений, применение системных ГК в течение менее одного года неприводит к выраженным и необратимым нарушениям роста и снижениюпоказателей расчетного конечного роста [6,20,135].23Молекулярные механизмы, с помощью которых глюкокортикоидыподавляют линейный рост костей, изучены недостаточно. Несколькоисследований показывают, что ГК могут действовать путем регулированиякомпонентов системы гормон роста (ГР) –инсулиноподобными факторамироста-1(ИФР-1). ГК, блокируя экспрессию рецепторов к ГР и ИФР-1 в зонахроста костей, нарушают секрецию ГР и ИФР-1 и ИФР-связывающего белка иих взаимодействие с рецепторным аппаратом. Исследования показалипротиворечивые результаты: «in vitro» в культуре крысиных клеток в зонахроста ГК могут подавлять экспрессию рецептора гормона роста, ИФР-1, иИФР-1 связывающего белка. Другие исследования показали, что ГКповышают экспрессию матричной РНК (мРНК) ИФР-1 связывающего белка вкультуре свиных хондроцитов и мРНК ГР «invivo» в зоне роста у кроликов.Однако при этом, ГК так же тормозят пролиферацию стволовых клеток и,следовательно, сохраняют ограниченный пролиферативный потенциал этихклеток, чем, скорее всего, объясняется скачок роста после прекращениятерапии ГК [79].При лечении ГК в препубертатный период (в этот период скорость ростанаименьшая, секреция эндогенного ГР транзиторно снижена), торможениесекреции надпочечниковых андрогенов в этот период нарушает активациюсистемы гипоталамус-гипофиз-гонады, необходимую для стимуляции ростаполовыми гормонами [8].В связи с высокой эффективностью, но потенциальным риском развитиямножества побочных эффектов, в том числе, задержки роста, применение ГКв настоящее время ограничивается преимущественно парентеральнымиспособами введения и короткими курсами [105,115,128].Таким образом, факторы риска нарушений роста при ЮИА,обусловленные самим заболеванием и ГК-терапией возможно представить ввиде таблицы 1.24Таблица 1Причины развития низкорослости у детей с ЮИАФакторы болезниДебют заболевания до 7 лет повариантусистемногоилиполиартикулярного ЮИАВысокаяклинико-лабораторнаяактивностьЧастые и длительные обострениязаболеванияДлительность заболевания более 5летбезадекватнойпротиворевматической терапииФакторы терапииНазначение ГК-терапии пероральнов средних и высоких дозах детям до5 летНеадекватнодлительноеприменение пероральных ГКПовторное назначение пероральныхГК или повышение дозыЧастые внутрисуставные пункции свведением ГКПозднееназначениеадекватнойнегормональнойпротиворевматическойтерапии(позднее, чем через 3 года отдебюта)1.5 Роль гормона роста в патогенезе задержки роста при ЮИАВ настоящее время изучены механизмы нарушения роста у детей с ЮИАпрямым и не прямым образом связанные с гормоном роста (ГР) и егопосредниками – инсулиноподобными факторами роста, в частности ИФР-1.Гормон роста (ГР) и ИФР-1 – важные регуляторы костного гомеостаза.В препубертатный период ГР и ИФР-1 определяют линейный рост, развитие и25накопление костной массы, во взрослом периоде они же ответственны восновном за поддержание костной плотности.

ГР обладает выраженнымбелково-анаболическим и ростовым воздействием, в значительной степениопределяя темп развития организма и его окончательные размеры. ГР илисоматотропный гормон – это одноцепочечный пептид из 191 аминокислоты.Секреция ГР находится под влиянием центральных и периферическихмеханизмов: синтез и высвобождение осуществляется под влиянием релизинггормона (соматолиберин) и регулируется по принципу отрицательнойобратной связи [13].

ГР оказывает как прямое воздействие на клетки-мишенипериферических тканей, так и опосредованное – за счет эффектов ИФР-1. Так,ГР стимулирует пролиферацию клеток костного ростка, воздействуя намезенхимальные клетки-предшественники, и индуцируя их созревание востеобласты и хондробласты. Кроме того, ГР стимулирует, как напрямую, таки опосредованно через ИФР-1, продукцию остеопротегерина и его накоплениев костном матриксе.

Непрямое воздействие ГР на костный метаболизмосуществляется посредством влияния на секрецию паратиреоидного гормонаи его циркадные уровни [13,57,117].Физиологическое действие ИФР-1 сложно, так как он функционирует икак системный гормон, секретируемый печенью в ответ на стимуляцию ГР; икак локальный фактор роста, который синтезируется многими другимитканями под воздействием ряда биологических веществ, преимущественнопаратиреоидного гормона. ИФР оказывает влияние на секрецию ГР попринципу отрицательной обратной связи как напрямую – в соматотрофах, такиопосредовано, путем индукции секреции соматостатина.

Половые гормонытак же стимулируют выработку местного ИФР-1 и экспрессию рецепторов кИФР-1 в зонах роста [58].Уровень ИФР-1 является интегрированным показателем и коррелируетс содержанием ГР, косвенно отражая его эндогенную секрецию. ЗначенияИФР-1 в сыворотке крови являются более стабильным показателем, чем ГР, иподвержены меньшим колебаниям в течение суток [13].26При исследованиях концентраций ГР и ИФР-1 в крови детей с ЮИАбыли получены противоречивые данные: в одних исследованиях отмечалисьсниженные показатели, в других – значения оставались в пределах нормы.У пациентов с высокой степенью активности заболевания быливыявлены нарушения циркадного ритма продукции гормона роста и утратафизиологического ночного выброса в сравнении со здоровыми людьми.По другим данным дети, страдающие ЮИА, у которых наблюдаласьвыраженная задержка роста, имели нормальный уровень ГР, однако уровеньИФР-1 был снижен, что свидетельствовало о ГР-резистентности.ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО снижают секрецию ГР, воздействую напрямую назоны роста: индуцируют синтез ингибитор цитокиновых сигнальныхрецепторов (SOCS), что нарушает функцию ГР на клеточном уровне.

Высокиеконцентрации ИЛ-6 и ИЛ-1бета индуцируют распад ИФР-1 связывающегобелка-3, что приводит к снижению уровней ИФР-1 и развитию задержки роста[58,132].Допоявленияиширокогоприменениягенно-инженерныхбиологических препаратов для коррекции низкорослости при ЮИАиспользовался рекомбинантный гормон роста (рГР).Впервые исследование эффективности лечения рГР было проведено в1979г группой немецких ученых под руководством Отфрида Бутенандта ввыборке из 20 пациентов с ЮИА, исследователи доказали факт нарушениясекреции ГР.

Крупные рандомизированные контролируемые исследованиядинамики роста и костной массы на фоне лечения рекомбинантным ГРпроводятся в последние десятилетия.По данным зарубежных и отечественных авторов, лечение умеренновысокими дозам ГР (0,07-0,1 мг/кг массы тела в неделю) увеличивало скоростьростаипредотвращалоостанавливалодальнейшуюкатаболическиезадержкупроцессы,линейногозапущенныероста,хроническимвоспалением и терапией ГК.27Заместительная терапия ГР восстанавливает скорость роста донормальных значений уже в первый год лечения.

На фоне терапии отмечаетсяповышение сывороточной концентрации ИФР-1 и ИФР-1связывающегопротеина в течение всего срока терапии ГР. Положительный эффектпроявляется в увеличении скорости роста, увеличении линейного роста,нарастании костной массы [49,112,113].Так по данным S.Bechtold и соавт.

в группе из 31 ребенка с системной иполиартикулярной формой и выраженной задержкой роста на фонедлительной терапии рГР (в среднем 8,4 лет) в дозе 0,33мг/кг/нед выявилиувеличение среднего роста и предполагаемого конечного роста у всехисследуемых пациентов. [8]. Позже та же группа ученых в исследовании 64детей пубертатного возраста, получавших терапию рекомбинантным ГР в дозе0,33мг/кг/нед, средний рост пациентов был увеличен в 1,5 раза в сравнении сконтрольной группой, т.е. был и увеличен предполагаемый конечный рост уэтих детей.

[32].По данным отечественных авторов, терапия РГР так же оказаласьэффективной. А.Н. Шаповаленко и соавт. проводили терапию РГР(генотропин) в дозе 0,05-0,07 Ед/кг массы тела ежедневно 11 пациентам сювенильным артритом и выраженной задержкой роста. В течение первых трехмесяцев было отмечено увеличение скорости роста, повышение концентрацииИФР-1. Линейный рост происходил за счет дистальных отделов конечностей,что привело к улучшению пропорций тела [20].ЛечениерекомбинантнымГРнаиболееэффективновначалезаболевания, в состоянии ремиссии, а также при более мягком теченииартрита.ОграничиваютширокоеприменениеГРпобочныеэффекты,включающие нарушение углеводного обмена, стимуляцию обострениязаболевания, повышение риска онкологических заболеваний. Нежелательныеэффектыобусловленыразличнымиметаболическимиииммуномодулирующими свойствами ГР.