Диссертация (Динамика роста у детей ювенильным идиопатическим артритом на фоне различных режимов терапии), страница 6

В отношении ЮИА важно помнить,28чтоГРобладаетпотенциальнымпровоспалительнымэффектом,ипотенциально может привести к обострению основного заболевания. Так жеГР помимо стимуляции остеосинтеза так же усиливает костную резорбцию,следствиемчегоможетстатьусугублениедеструкциисуставов.Стимулирующий эффект ГР на белковый обмен увеличивает риск развитияамилоидоза. Учитывать необходимо и экономическую сторону вопроса.Таким образом, в развитии как локальных нарушений роста, так инизкорослостиприЮИАиграютрольпрактическивсефакторы,определяющие развитие и поддержание хронического воспаления в суставах.Медиаторы воспаления ФНО-α, интерлейкины 1,6 действуя как напрямую, таки опосредованно тормозят процессы роста и развития при ЮИА.

Нагляднокомплексное воздействие внешних факторов, терапии ГК и влияниепровоспалительных цитокинов, гормона роста и инсулиноподобных факторовроста на зоны роста показано на рисунке 1.Рисунок 1. Патогенез нарушения роста при хроническом воспалении.(Адаптировано из работы Sederquist B, Fernandez-Vojvodich P, Zaman F, Sävendahl L.Recent research on the growth plate: Impact of inflammatory cytokines on longitudinal bonegrowth, 2014).291.6. Биологическая (антицитокиновая) терапия в лечении задержкироста при ювенильном идиопатическом артритеВнастоящеевремяпринеэффективностистандартнойпротиворевматической терапии в течение 6–12 месяцев назначают генноинженерные биологические препараты (ГИБП).

Этот термин применяется поотношению к лекарственным средствам, производимым с использованиембиотехнологийиосуществляющимцеленаправленноеблокированиеключевых факторов воспаления с помощью антител или растворимыхрецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам.Механизмыдействиягенно-инженерныхпрепаратовзаключаютсявблокировании той или иной ступени в патогенезе аутовоспалительногопроцесса.

Мишенями ГИБТ являются ИЛ-1, ФНО-α, рецепторы ИЛ-6[4,12,25,34,38,39,65,71,86,117,118,127].В Российской Федерации генно-инженерная биологическая терапия влеченииЮИАприменяетсяс2005года.Биологическиепрепаратыназначались пациентам с высокой клинико-лабораторной активностью иторпидностью к стандартной противоревматической терапии.Первым и в течение некоторого времени единственным доступнымГИБП в России был инфлискимаб(химерноемышино-человеческоемоноклональное антитело к ФНО-α). Он связывается срецепторами ФНО-α,как растворимыми, так и расположенными на поверхности клетки.Инфликсимаб применялся при тяжелых формах ЮИА, прежде всегосистемной форме ЮИА (сЮИА).

В условиях отсутствия аналогов препаратпоказывал хороший результат в сравнении со стандартной базиснойпротиворевматической терапией. Эффективность этого препарата присистемной форме ЮИА связана в первую очередь с купированием системныхпроявлений заболевания (лихорадка, сыпь, лимфаденопатия, потеря веса),развитие которых напрямую связано с эффектами ФНО-α [19, 25].Ряд исследований как в мире, так и в Российской Федерации показаливысокую эффективность инфликсимаба.

Применение инфликсимаба у детей с30тяжелым ЮИА, рефрактерным к стандартной противоревматической терапииприводило к выраженному снижение клинико-лабораторной активностизаболевания, купированию системных проявлений, уменьшению числаактивных суставов уже в первый месяц лечения, достаточный положительныйэффект сохранялся и в последующий период лечения. [9,73].В настоящее время в связи с отсутствием официальных показаний киспользованию инфликсимаба у детей с ЮИА, относительно частое развитиенежелательных побочных реакций, появлением других высокоэффективныхбиологических препаратов, получивших официальное разрешение дляиспользованияудетей,применениеинфликсимабавдетскойревматологической практике ограничено.Блокаторы ФНО-α – этанерцепт, адалимумаб, являются наиболеешироко применяемыми биологическими средствами в мире.

В мировойпрактике имеется достаточная доказательная база высокой эффективности ибезопасности ингибиторов ФНО-α в лечении ювенильного идиопатическогоартрита: на фоне терапии активность заболевания, уменьшается повреждениесуставов, снижается риск инвалидизации [109]. В Российской федерацииэтанерцепт применяется с 2009 года, адалимумаб с 2011 года.В настоящее время этанерцепт – ингибитор рецептора к ФНО-α –препарат выбора при полиартикулярном ЮИА, резистентном к стандартнойпротиворевматической терапии. Этанерцепт специфически связывается сФНО и блокирует его взаимодействие с ФНО-рецепторами, находящимися наповерхности клеток.

Этанерцепт способен также модулировать биологическиеответы, контролируемые другими биологическими активными веществами(цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), которые индуцируютсяили регулируются под влиянием ФНО. Препарат зарекомендовал себя каквысокоэффективный, безопасный метод лечения ЮИА у детей с 2 лет жизни.Международныйопытклиническихисследованийэффективностиибезопасности этанерцепта при ЮИА обширен.

Данные многоцентровыхисследований и мета-анализ эффективности этанерцепта показывают высокую31долгосрочную клиническая эффективность у 80% пациентов с ювенильнымартритом. Профиль безопасности также является приемлемым - частотасерьезных побочных эффектов не превышает 0.03 - 0.12 случаев [14,33,68].Адалимумаб - рекомбинантное моноклональное антитело к ФНОα –препарат выбора при лечении суставных форм ЮИА, а также ювенильныхартритов с увеитом. Адалимумаб селективно связывается с ФНО-α инейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия споверхностнымиклеточнымирецепторамикФНО-α.Адалимумабмодулирует также биологические ответные реакции, которые индуцируютсяили регулируются ФНО, включая изменения содержания молекул адгезии,вызывающих миграцию лейкоцитов.

Назначается с 2 летнего возраста. Порезультатам исследований в мире и в России имеются данные о высокойэффективности адалимумаба в терапии ЮИА, торпидного к стандартнойпротиворевматической терапии [66,86]. Так, например, по данным Немецкогорегистра биологических препаратов при ЮИА (The German Biologics JIARegistry),проведеномногоцентровоепроспективноеисследованиеэффективности и безопасности адалимумаба у 289 пациентов с ЮИА,контроль осуществлялся через 1,3,6 и каждые последующие 6 месяцевтерапии.

По результатам исследования, превалирующая часть пациентовпоказала значительное клиническое улучшение к 6 месяцам терапии согласнокритериям ACRPedi, причем пациенты, получавшие ранее другой ГИБП, также показали выраженное снижение клинико-лабораторной активности нефоне терапии адалимумабом, по сравнению с исходными. При оценкебезопасности терапии адалимумабом, в данном исследовании не быловыявлено значительного риска тяжелых инфекций и других нежелательныхэффектов [77].При полиартикулярной форме ЮИА, в т.ч. и серопозитивной по РФ иАЦЦП с умеренной лабораторной активностью, реже при олигоартикулярнойформе в настоящее время препаратом выбора может быть абатацепт.Абатацепт является блокатором ко-стимуляции T-лимфоцитов.

Препарат32модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется дляполной активации Т-лимфоцитов с эксперссирующимися на них CD28. Тлимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке у пациентов сревматоидным артритом. Активированные Т-лимфоциты являются звеномпатогенеза ревматических заболеваний, в том числе и ювенильногоидиопатического артрита. Абатацепт подавляет активацию T-лимфоцитов, чтовыражается уменьшением пролиферации и продукции цитокинов, таких какФНОα и интерлейкинов (ИЛ) 2 и 6, макрофагов, фибробластоподобныхсиновиоцитов. Участие провоспалительных цитокинов, макрофагов исиновиоцитоввпатогенезезадержкиростаподтвержденорядомисследований[19], таким образом, нарушение их функции путем блокадыкостимуляции лимфоцитов, может привести к восстановлению процессовроста при ЮИА.Ряд исследований указывает на выраженный положительный эффекттерапии абатацептом у детей с суставной формой ЮИА [16,58,70], в том числев случае торпидности течения заболевания к другим схемам лечения [75,78].Так D.J.

Lovell и соавт. Оценили эффективность и безопасность примененияданного препарата у детей в течение 7 лет: на фоне лечения абатацептомавторамиотмеченаположительнаяклинико-лабораторнаядинамика(значительное улучшение согласно критериям ACR Pedi, достижение стадиинеактивного заболевания), а также снижение частоты и выраженностипобочных и нежелательных явлений к 7 годам наблюдения [101]. В РФ Е.И.Алексеева и соавт. по результатам открытого клинического исследованияэффективности и безопасности абатацептом у детей с полиартикулярнымЮИА, так же показали его высокую эффективность при данной формезаболевания.

В исследовании, включавшем 15 детей к 12 месяцам терапии у80 % пациентов было достигнуто 70% улучшение согласно критериям ACRPedi, а к окончанию исследования статуса неактивного заболевания достигли60% пациентов [3].33Как уже упоминалось ранее, в настоящее время ключевая роль ИЛ-6 иИЛ-1 в патогенезе системного ЮИА не вызывает сомнений Данный фактпривел к разработке биологических препаратов, имеющих в основе механизмадействия блокаду этих ИЛ.Результаты многочисленных наблюдений по всему миру показаливысокую эффективность и безопасность блокаторов ИЛ-1 и ил-6 в лечениитяжелого системного ЮИА, рефрактерного к стандартной терапии.

Уже втечение первых 8 недель терапии эффективно снижаются как системныепроявления, так и лабораторная активность, и суставной синдром [93].ВнашейТоцилизумабантителок—страненаиболеерекомбинантноечеловеческомуширокоприменяетсягуманизированноерецепторуинтерлейкина-6тоцилизумаб.моноклональноеизподклассаиммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляеткак растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. В РоссийскойФедерации в педиатрической практике тоцилизумаб доступен с 2009г, сноября 2012 г, зарегистрирован по показаниям системного ЮИА. Препаратразрешен в детской практике с 2 лет. Крупнейшими доказательными базамиэффективности и безопасности тоцилизумаба являются рандомизированныедвойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследованияCHERISH (пациенты в возрасте 2-17 лет с системным ЮИА) иTENDER(пациенты в возрасте 2-17 лет с полиартикулярным ЮИА).По результатам II иIII фаз исследований отмечается значительная положительная клиниколабораторная динамика (купирование системных проявлений, снижениечастоты и выраженности обострений, улучшение функционального статуса) к12-тинеделямнаблюдения.Результатымировыхмногочисленныхисследований также подтверждают высокую эффективность тоцилизумаба втерапии сЮИА [53,63,64,100,134,128,139].