Диссертация (Динамика роста у детей ювенильным идиопатическим артритом на фоне различных режимов терапии), страница 4

Однако в исследованиях, включавших эту группу пациентов, РФпозитивные больные с высоким уровнем ЩФ имели меньший рост посравнению с РФ-отрицательными пациентами и низким уровнем ЩФ. Поданным тех же авторов, относительно низкие уровни ЩФ выявлены внекоторых исследования при системной форме ЮИА и подтвержденнойзадержкой роста, однако эти результаты недостаточно статистически значимыи возможно являются совпадением [76,91].Задержка полового развития часто встречается у детей с ЮИА, выявленачеткая связь между активностью заболевания и половым созреванием[22,28,42,52,80,103,125]. Так, по разным данным, у девочек с ЮИА, менархе17наступает в среднем на 2 года позже, по сравнению со здоровыми детьми. Этов свою очередь приводит к еще большей задержке линейного роста. Однакосуществуют исследования, не выявившие существенной разницы в развитии иросте детей с ЮИА и группой сравнения.

В работе W.Umławskaи М.Krzyzanowska средний возраст менархе у девочек в исследуемой группе – 12,8лет, что укладывается в норму [126].1.3Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе задержкироста при ЮИАЦитокины – группа гликозилированных и негликозилированныхполипептидов и белков, секретируемых клеткой в соответствии с ее функциейв ответ на стимул. Система цитокинов сложная и динамичная и лежит в основеключевых биологических ответов.Фактор некроза опухоли (ФНО)-α играет одну из ключевых ролей впатогенезе ЮИА. ФНО-α проявляет многочисленные иммуномодулирующиеи провоспалительные эффекты, лежащие в основе многих ревматическихзаболеваний.

ФНО-α участвует в развитии клинических признаков воспаления(лихорадка, боль, потеря костной массы); индуцирует миграцию лейкоцитов вполость сустава, стимулирует синтез провоспалительных медиаторов(простагландины, фактор активации тромбоцитов, металлопротеиназ, которыев свою очередь вызывают повреждение кости и хряща. ФНО-α индуцируетсинтезпровоспалительныхстимулируетцитокиновнеоангиогенези(интерлейкинов,пролиферациюИЛ-1,ИЛ-6),фибробластов[47,48,45,55,87,108].Интерлейкин-6 – гликопротеид, являющийся плейотропным цитокином,участвующим в регуляции иммунных реакций.ИЛ-6, основной индукторострофазного ответа, продуцируется Т- и В-лимфоцитами, моноцитами,макрофагами,фибробластами,эндотелиоцитами,мезангиоцитамииэпителиоцитами почечных канальцев.

Этот цитокин обладает разностороннимбиологическим действием: стимулирует пролиферацию полипотентных18кроветворных клеток-предшественников, дифференцировку и созревание Т- иВ-лимфоцитов, вызывает агрегацию тромбоцитов, пролиферацию сосудистыхгладкомышечных клеток, опосредует синтез и выделение С-реактивногобелка(СРБ), фибриногена и других белков острой фазы воспаления гепатоцитами,способствует экспрессии тканевого фактора, белка хемотаксисамоноцитов-1,молекул адгезии и других хемокинов препятствует апоптозу нейтрофилов.ИЛ-6стимулируетостеокластыиактивируетрезорбциюкости[47,45,81,83,108,115].Многими исследованиями в настоящее время доказано, что в патогенезеразных вариантов ЮИА имеются различия, прежде всего в цитокиновомпрофиле, что является ключевым моментом в понимании как особенностейзаболевания, так и причин задержки роста при ювенильных артритах.Подробно на этом моменте мы остановимся ниже.Так, ряд авторов при исследовании уровней провоспалительныхцитокинов показали достоверное повышение концентрации как ФНО-α, так иИЛ-1, ИЛ-6 и других медиаторов воспаления при различных вариантах ЮИА[74,98,116,131,132,133].Однакомногимиисследователямивыявленыразличия в уровнях определенных цитокинов в зависимости от вариантаювенильного артрита.

Так, многие исследователи указывают на ключевуюроль ИЛ-6 в развитии системного ЮИА: в работах F. De Benedetti и соавт. Втом числе и на моделях животных показано максимальное повышениеконцентрации ИЛ-6, коррелирующее с клинической и лабораторнойактивностью [47]. В исследовании GuoL, LuM и соавт. выявлено значительноеповышение концентрации ИЛ-6 у детей с системной формой ЮИА в дебютезаболевания, коррелировавшее с высокими показателями СОЭ, СРБ и другимиостровоспалительными показателями.

В этом же исследовании авторамивыявлено снижение концентрации ФНО-α. [61]. Дальнейшее изучениепатогенеза системного ЮИА подтвердило решающую роль ИЛ-1 и ИЛ-6 вразвитии проявлений этой формы заболевания [26,130,135,136,137,138].19При олигоартикулярном ЮИА исследователи так же выявлялиповышение уровней провоспалительных цитокинов, однако в отличие отсистемного и полиартикулярного вариантов, концентрации ИЛ-6 и ФНО-α вкрови при олигоартрите, как правило были ниже таковых при сЮИА иполиартрите и значительное повышение уровней медиаторов воспаленияфиксировалось в синовиальной жидкости [61,68,83,88,87,98].Медиаторы воспаления и провоспалительные цитокины вызывают иподдерживают хроническое местное и общее воспаление и посредствомпрямых и непрямых эффектов играют одну из ключевых ролей в нарушениироста при ЮИА.

За счет системных эффектов медиаторы воспаленияподдерживают высокую активность заболевания, играют роль в развитиисистемных проявлений, поддерживают хроническое воспаление в суставах,что в совокупности ведет к прогрессированию заболевания и развитиюнизкорослости. Медиаторы воспаления снижают потребление энергетическихвеществ и метаболизм даже при достаточном питании, они так же индуцируютпроцессы белкового катаболизма [29,81,108].Цитокины действуют как напрямую на зоны роста, так и за счетподавления эффектов инсулин-подобного фактора роста (ИФР)-1 (подробнеевзаимодействие цитокинов и гормона роста (ГР) и ИФР-1 рассмотрено ниже).[36,47,48,45,81-83,120,134].Многими исследователями подтверждена связь ИЛ-6 с нарушениемроста у детей при длительном наблюдении. Так, по данным L.S.Souza исоавторов, в когорте из 77 пациентов за годичный период наблюдения процентнизкой скорости роста составил 25,3%.

Связано это было с высокойактивностью заболевания, повышенными концентрациями ИЛ-6, и болеевысокимикумулятивнымидозамиглюкокортикоидов.Методоммножественной линейной регрессии со скоростью роста в качестве зависимойпеременной, только повышение ИЛ-6 было статистически значимо иотрицательно связано с показателями скорости роста [115].20На моделях животных были показаны механизмы, посредством которыхИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α оказывают влияние на клетки-мишени в зонах роста. K.Takahi и коллеги на моделях коллаген-индуцированного артрита у крысустановили механизмы раннего закрытия зон роста в условиях хроническоговоспаления в суставах [120].

Fabrizio De Benedetti и соавторы на моделяхтрансгенных мышей установили связь между высокими уровнями ИЛ-6 иснижением концентрации инсулиноподобного фактора роста – 1 (ИФР-1)[45,47]. K. Martenson и соавторы исследовали взаимодействие ИЛ-1 и ФНО-αи их воздействие на метатарзальные кости эмбрионов крыс «invitro». Врезультате исследования показано, что эти цитокины усугубляют нарушениероста, действуя содружественно [87].За счет локального воздействия цитокинов на зоны роста длинныхкостей, медиаторы воспаления вызывают пролиферацию синовиоцитов иостеокластов, синтез простагландинов, коллагена II типа, протеогликанов,активизацию лейкоцитов, синтез ферментов, что усиливает костнуюрезорбцию и приводит к развитию локального и системного остеопороза[62,81].Остеопороз, т.е. снижение костной плотности – частый симптом ЮИА,отражающий состояние костной ткани в условиях хронического воспаления.Приросткостнойтканиподавляетсямеханизмами,такимикаквоспаление,иммобилизация.Остеопорозподразделяютпрямымиилекарственнаянанепрямымитерапия,периартикулярный(преимущественно в эпифизах) и генерализованный - во всех участках скелета,преимущественно в кортикальных костях, сопровождается снижениеммаркеров формирования кости (остеокальцин, ЩФ).

При ЮИА в развитииостеопороза принимают участие провоспалительные цитокины. ФНО-альфа,ИЛ_6,ИЛ-1вызываютизбыточныйостеокластогенез.ФНО-альфазначительно повышает костную резорбцию, таким образом препятствуяостеобластогенезу и формированию кости [66,82,108].21Результаты многих исследований показали снижение МПК у пациентовс ЮИА по сравнению с контрольной группой. Имеют значение системноеначало заболевания, полиартрит, длительное лечение ГКС в высоких дозах, атакже степень повреждения (функциональный статус и рентгенологическаястадия). Все эти факторы, играют негативную роль в костном метаболизме удетей с ЮИА [31,37,67,80,94].

Снижение минеральной плотности костей(МПК) уже в дебюте артрита имеют 5,5% пациентов с ЮИА, из них 30,6% низкую МПК по отношению к хронологическому возрасту [11].А. Górska и соавт. и М. Bartnicka и соавт. при изучении минеральнойплотности костей у детей с ЮИА, выявили значительно большую потерюкостной ткани у детей с более выраженной задержкой роста [59].Такимобразом,сложноевзаимодействиепровоспалительныхцитокинов, их влияние как системно, так и непосредственно в зонах ростаприводиткформированияпреждевременномукостныхзакрытиюструктуризонскелетароста,удетейнарушениюсЮИА[87,108,119,132,133].1.4Глюкокортикоиды в патогенезе нарушения роста при ЮИАСреди факторов терапии наибольшее значение в патогенезе задержкиростаимеют глюкокортикоиды.противовоспалительнымиГК являются наиболее эффективнымисредствамиприлеченииревматическихзаболеваний.

ГК в настоящее время применяются преимущественно дляоблегчения симптомов ЮИА как своеобразный "мост" в ожидании эффектабазисной и биологической терапии, так же при лечении хроническогоиридоциклита, синдрома активации макрофагов. Высокие дозы внутривенныхГК применяются для лечения наиболее тяжелых или острых проявленийсистемного воспалительного заболевания. В основе механизма их действиялежитнемедленное,выраженноепротивовоспалительноедействие.Внутрисуставные инъекции - это безопасное и эффективное лечение синовитау детей с ЮИА. Однако терапия ГК связана с развитием у пациентов22медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга, проявляющегося рядомсерьезных побочных эффектов, таких как системный остеопороз, стероидныйдиабет, артериальная гипертензия и другие. У детей, получающихгормональную терапию характерны также задержка роста и половогоразвития, которые наиболее ярко наблюдаются у пациентов, получающихпероральные ГК.

При нарушениях роста на фоне лечения глюкокортикоидамиимеет значение и длительность приема ГК, кумулятивная доза, повторноеназначение этих препаратов. Это подчеркивает необходимость рациональногоиспользования этих препаратов и тщательный контроль нежелательныхявлений, предупреждение тяжелых и потенциально необратимых последствийтерапии глюкокорикоидами. При ЮИА пероральные ГК в настоящее времяприменяют крайне редко [13,20,85,110,111,129].Задержка роста – единственный специфичный для детского возрастапобочный эффект, даже доза 0,1мг/кг/сут может приводить к нарушениюроста. Длительное лечение ГК даже в низких дозах усугубляет негативноевлияние на рост самого заболевания, и тем самым вызывает полную остановкуили замедление темпов роста у 97% больных [5].