Диссертация (Динамика роста у детей ювенильным идиопатическим артритом на фоне различных режимов терапии), страница 10

Низкие темпы роста коррелировали ссохраняющейся высокой клинико-лабораторной активностью ЮИА (не нижеII-III). Средняя скорость роста составила 3,16±0,52 см/год, среднее SDS роста-1,96 ±0,52 (от -7,17 до 2,43). Во второй группе (дети с сЮИА и раннимназначением ингибитора ИЛ-6), исходные показатели были немного выше:исходная скорость роста была выше и составляла 4,30 ± 0,30см/год, среднееSDS роста -0,51±0,34(от -5,96 до 2,61).У детей с суставной формой ЮИАнаиболее низкие исходные темпы роста отмечены в третьей группе (пациенты,начавшие получать терапию этанерцептом), исходная скорость роста была3,28±1,36 см/год, среднее SDS роста -0,35±0,34 (от -4,47 до 2,37).В четвертойгруппе (дети, начавшие получать адалимумаб), исходная скорость роста ипоказатели роста были 4,90±0,77см/год и среднее SDS роста -0,62±0,29 (от 3,52 до 1,76) соответственно.

Наиболее высокие исходные средние показателироста отмечены в пятой группе (дети, которым была начата терапияабатацептом): средняя скорость составила 5,21±1,01 см/год, среднее SDSроста-0,06±0,22 (от -2,29 до 1,24).На следующем этапе работы была проанализирована частота случаевнизкорослости у детей с ЮИА и системной и суставными формами ЮИА,включенных в исследование, в периоды с 2005-2009гг, 2010-2012гг и 20132015гг (с учетом сроков появления ГИБП в ревматологической практике).

Врезультате были выявлены различия в показателях линейного роста у детей внашей выборке в зависимости от периода дебюта заболевания. Так средипациентов с системной формой, заболевших до 2009 г., задержка роста былавыявлена у 16 детей из 31 (51%). В это время в арсенале врача-ревматологапоявился первый ГИБП, зарегистрированный в России и не имевшийофициального разрешения для использования у детей – инфликсимаб.52Препарат использовался только у тяжелых пациентов с ЮИА по разрешениюэтического комитета, и на основании решения врачебной комиссии софициального согласия пациентов и их родителей. С 2009 по 2012 гг., когдадля лечения системной формы и других тяжелых форм ЮИА началиприменять другие ГИБП (адалимумаб, этанерцепт, абатацепт) – препараты,разрешенные в детском возрасте с 4-х, а затем и с 2-х лет, низкорослостьотмечена у 12 детей из 33 (36%).

С 2012 г. препаратом выбора при лечениисЮИА стал ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб, что привело к тому, что задержкароста в настоящее время сохраняется только у 5 детей из 37 пациентов (13%),наблюдающихся в настоящее время, все эти дети заболели в период до 2012 г.,и, соответственно длительно получали противоревматические препараты,кроме тоцилизумаба. Дети, заболевшие в период 2012-2015 гг., в настоящеевремя начинают получать тоцилизумаб в течение 1 года от дебютазаболевания, что, по-видимому, предотвращает развитие у них выраженнойнизкорослости на фоне эффективного контроля основного заболевания, чем иобъясняется снижение процента детей с задержкой роста в настоящее время(Рисунок 2а).60%50%40%30%51%20%36%10%13%0%до 2009г2009-20122012-2015дети с задержкой ростаРисунок 2а.

Динамика низкорослости при сЮИА за 2005-2015ггПри полиартикулярном варианте ЮИА имеется сходная тенденция.Из21ребенка, заболевшего до 2009 года задержка роста отмечена у 4 детей (19%).В период с 2009 по 2012гг нарушение роста выявлено у 4 детей (12,5%) из 3253наблюдаемых детей с полиартикулярным вариантом. С 2012г года задержкароста сохраняется у 4детей(10%) из 38 пациентов с полиартикулярным ЮИА.Все четверо пациентов – дети, заболевшие до 2009года и наблюдаемые понастоящее время (Рисунок 2б). Из всех 20 детей с распространяющимсяолигоартикулярным ЮИА, заболевших в разные периоды, задержки роставыявлено не было.20%18%16%14%12%10%8%6%4%2%0%19%13%до 2009г2009-2012гг10%2012-2015ггдети с задержкой ростаРисунок 2б.

Динамика низкорослости при полиартикулярном ЮИА за 2005-2015ггТаким образом, в ходе исследования были выявлены существенныеразличия в исходных показателях роста и скорости роста у детей, получавшихпротиворевматическую терапию в различные периоды времени, так жеотмечена зависимость частоты и степени задержки роста от вариантазаболевания.В ходе исследования пациенты были разделены на равночисленныегруппы по 25 детей в зависимости от получаемой терапии ГИБП. С учетомразличий в длительности заболевания и особенностей течения системной исуставной формы ЮИА, было выделено 2 группы с системной формой ЮИА:дети с наибольшей продолжительностью заболевания и получавшие ГИБП,отличные от ингибитора рецепторов к ИЛ-6 по механизму действия и дети ссистемным ЮИА и ранним назначением ингибитора рецепторов к ИЛ-6.

Также было выделено 3 группы с суставной формой ЮИА (поли- иолигоартикулярный распространяющийся ЮИА), получавших биологические54препараты с разным механизмом действия.Подробная клиническаяхарактеристика представлена в таблице 4.Группа I включала 25 пациентов с системным ЮИА согласноклассификацииACR(согласновосточно-европейскойклассификации:аллергосептический синдром –8 детей, вариант Стилла в дебюте заболевания– 17детей), получавшие длительную стандартную противоревматическуютерапию, в том числе ГК и получавшие терапию ГИБП с разным механизмомдействия: ингибиторы ФНО-α (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб) иблокатор костимуляции лимфоцитов (абатацепт).

Эта выборка быласформирована из детей с ЮИА, заболевших до 2009 года с целью изучениядинамики скорости роста у детей с системным ЮИА на фоне терапии ГИБП,отличными от тоцилизумаба по механизму действия в условиях позднегоназначения биологической терапии. На основании данных этой группыпациентов изучены особенности скорости роста на фоне длительнойстандартной противоревматической терапии, в том числе на фоне примененияГК. Так же проведена оценка особенностей скорости роста у детей с сЮИА взависимости от длительности заболевания, и проанализировано влияниеГИБП на рост детей с сЮИАдо внедрения в практику препарата тоцилизумабдля лечения системных форм. В дальнейшем полученные данные былииспользованы для сравнения динамики роста детей с сЮИА на фоне лечениятоцилизумабом с группой сЮИА, получающих терапию другими ГИБП сразныммеханизмомпротиворевматическуюдействия.Всетерапию,детивгруппевключавшуюIполучалипероральныеглюкокорикоиды.

Впоследствии все дети начали получать различные ГИБП: 7детей – терапию этанерцептом, 4 - абатацептом, 1 – адалимумабом, 13 детей(50%) длительно получали инфликсимаб, 6 из них впоследствии переведенына адалимумаб, 4 – на этанерцепт, 5 детей достигли 18 лет на терапииинфликсимабом. Средний возраст дебюта заболевания составил: 4,0 ± 3,3 лет.Длительность стандартной противоревматической терапии составляла 6,2 ±3,3 лет. Возраст инициации терапии ГИБП – 10,3 ± 3,7 лет (табл.

4а).55Во вторую (II) группу вошли 25 пациентов с системной формой ЮИАсогласно классификации ACR(по восточно-европейской классификации у 22детей был аллергосептический синдром, у 3 пациентов - вариант Стилла),получавшие тоцилизумаб в комбинации с базисным препаратом (метотрексат10-15мг/м2/нед). Средний возраст дебюта составил 6,3±2,4 лет. Передподключениемтоцилизумаба9детей(36%)получалистандартнуюпротиворевматическую терапию, 5 (20%) детей – другой ГИБП без должногоэффекта. Средняя длительность такой терапии составляла 2,96±2,92 лет.

11детей (44%) начали получать тоцилизумаб в течение года заболевания. Всреднем возраст инициации терапии ГИБТ в этой группе: 9,4 ± 3,4 лет (табл4).В группу III включены 25 детей с суставными вариантами ЮИА,получавшие терапию этанерцептом и базисным иммуносупрессивнымпрепаратомметотрексатом10-15мг/м2/нед.Изних15пациентовсполиартикулярным вариантом, и у 4 пациентов – распространяющийсяолигоартикулярный вариант ЮИА. Среднийвозраст дебюта в III группесоставил: 4,6 ± 3,2 лет. Длительность заболевания 5,5 ± 3,5 лет.

Среднийвозраст начала терапии этанерцептом10,1 ± 3,1 лет.В IV группу включены дети с суставными вариантами ЮИА иревматоидным увеитом (полиартрит + ревматоидный увеит 14 пациентов,распространяющийся олигоартрит + ревматоидный увеит – 11 пациентов),получавшие терапию адалимумабом в комбинации с базисным препаратом(метотрексат 10-15мг/м2/нед, реже сандиммун-неорал3мг/кг/сут). Возрастдебюта в IV группе составил: 3,7 ± 2,7 лет. Длительность заболевания 5,8 ± 3,3лет. Средний возраст начала терапии адалимумабом 9,5 ± 2,9 лет.В V группу включены 25 детей (17 пациентов с полиартикулянойформой ЮИА, 8 – с олигоартикулярной формой) с умеренной степеньюклинико-лабораторной активности (I-II), получавших абатацепт в сочетании сбазисным препаратом (метотрексат 10-15мг/м2/нед).

Средний возраст дебютав группе абатацепта (V) составил: 5,2 ± 3,6 лет. Длительность заболевания 4,656± 3,6 лет. Средний возраст начала терапии абатацептом 10,1 ± 3,1 лет (таблица4).Таблица 4Клинико-демографическая характеристика детей с системный ЮИА исходно вгруппах I-V,N=125Детис системным ЮИАгруппа I, Группа II,N=25,N=25,иФНО-αТЦЗи АБАМальчики6 (24%)15 (60%)Девочки19 (76%)10 (40%)6,3 ± 2,4Возраст дебюта, 4,0 ± 3,3(0,8;11)(2;13,6)лет6,2 ± 3,33,4 ± 3,2Длительность(0,2; 14)(0,1; 4,9)заболевания,лет10,3 ± 3,79,4 ± 3,4Возраст(4;15)(3,9;14)инициации, летАктивностьзаболеванияисходноIII - (%)23 (92)*25 (100)II - (%)2 (8)0I - (%)00Через 24 месяцаIII - (%)II - (%)6 (24)*0I - (%)9 (36)010 (40)25(100%)Применение ГК14 (56 %)12 (48%)Перорально25 (100%) 25 (100%)Пульс-терапия01 (4%)Без ГК13 (52%)3 (12%)Задержка ростаДети с суставным ЮИАГруппаIII,N=25ЭТЦ8 (32%)17 (68%)4,6 ± 3,2(1,5; 11,4)5,5 ± 3,5(0,3; 13,4)ГруппаIV,N=25АДА12 (48%)13 (52%)5,8 ± 3,3(1,2; 13,5)3,7 ± 2,7(0,8; 13,6)Группа VN=25АБА10,1 ± 3,4(3,8; 14,9)9,5 ± 2,9(4,4; 15,4)10,1±3,1(5,0; 16,3)11 (44)14 (56)09 (36)16 (64)05 (20)12 (48)8 (32)05(20)20(80)07 (28)18(72)0025 (100)7 (28 %)9 (36%)9 (36%)6 (24%)8 (32%)5(20%)3 (8%)4 (16%)6 (24%)7 (28%)5 (20%)3(12%)7(28%)18 (72%)5,2±2,6(0,8; 15,6)4,6±3,6(0,3; 12,2)Как видно из таблицы 4 средняя длительность заболевания у большейчасти детей в группе I составляла 6,2±3,3лет, то есть более 5 лет, при этомвозраст дебюта составлял 4,0±3,3лет (начало заболевания приходилось надошкольный и младший школьный возраст).

Обращает внимание высокая57клинико-лабораторная активность заболевания на момент начала ГИБТ (у 23из 25 – III степень), и сохраняющаяся активность, соответствующая IIIIIстепени у 15 детей к 24 месяцам терапии. 14 детей (56%) в первой группе,получали пероральные ГК, также все дети (100%) нуждались проведенииповторной пульс-терапии глюкокортикоидами, 17 пациентов (68%) получалиповторные внутрисуставные пункции с введением ГК. То есть, наряду сбольшой продолжительностью заболевания у этих детей наряду с системнымипроявлениями отмечался активный суставной синдром. У 13 детей (52%)отмечалась выраженная задержка роста.

В группе II длительность заболеванияв среднем 3,4±3,2года, и большинство детей начали получать терапиютоцилизумабом в течение первого года заболевания. У всех 25 детей (100%) вовторой группе лабораторная активность соответствовала IIIстепени.12 пациентов (48%) получали пероральные ГК коротким курсом внизких дозах, всех 25 детям (100%) проводилась ПТ глюкокортикоидами,внутрисуставное введение ГК требовалось только 1 ребенку, то есть, в группеII преобладали внесуставные проявления сЮИА. Группы Iи II сопоставимы поисходной лабораторной активности, терапии пероральными ГК.

Длительностьзаболевания и количество детей с задержкой роста больше в первой группе.Группы III–IV, в которые включены дети с суставными формами ЮИА,сопоставимыподлительностизаболеванияипроводимойтерапиисистемными ГК. Число детей, получавших глюкокортикоиды внутрь в третьейгруппе 7(28%), в четвертой 8(32%), в пятой 6(24%). Пульс-терапию ГКполучали в третьей группе 9(36%), в четвертой 5(20%), в пятой 7(28%). ВIVгруппе 10(40%)и в V группе 7(28%) детей получали повторныевнутрисуставные введения ГК. В пятой группе наиболее низкая лабораторнаяактивность: у 5детей (20%) – III степени, у 12 пациентов (48%) – II степени, иу 8 детей (32%) – I степени.