Диссертация (Оптимизация хирургического лечения больных рефлюкс-эзофагитом и его осложнениями), страница 7

В когортномисследовании S. Dial на 1187 больных была отмечена достоверная связь36клостридиальной диареи с приемом ИПП сопоставимую с получением 3 и болееантибиотиков [47,99].Взаимосвязь длительного приема ИПП и возникновения переломов все ещеостается дискутабельной. В обзоре L. Laine были сопоставлены данные 13556больных с переломами бедра старше 50 лет и 135386 лиц, составивших группуконтроля, сопоставимых по полу, возрасту на предмет приема ИПП. Было показалоувеличение риска перелома бедра при приеме ИПП более года, при этом наибольшийриск отмечался при длительном приеме ИПП в высокой (> 1,75) ежедневной дозе. Вцелом риск развития переломов оказался напрямую связанным с длительностьюприема ИПП: от 22% при лечении в течение года до 59% при 4-летней терапии посравнению с не принимавшими эти препараты [154]. В 2010 году FDA выпустилапредупреждение о возможном увеличении риска переломов при приеме высоких дозИПП и продолжительностью более года.Больные с гастроэзофагеальным рефлюксом, длительное время принимающиеантисекреторные препараты находятся в группе риска возникновения пневмонии[107].

Снижение секреции соляной кислоты и повышение рН объяснимо приводит кнарушению защитных свойств желудочного сока, в результате чего в желудкеувеличивается колонизация бактерий и вирусов, которые попадают в легкие примикроаспирации [153,251].Описанные выше группы препаратов действительно позволяют успешно лечитьрефлюкс-эзофагит, где основной причиной является заброс соляной кислоты. В тожевремя щелочной рефлюкс, вызывающий более тяжелые формы эзофагита чемизолированный кислый рефлюкс, хуже поддается медикаментозному лечению. Внастоящее время, в качестве дополнения к основной медикаментозной терапии,рассматривают препараты урсодезоксихолиевой кислоты (УДХК) [18]. Доказано, чтоУДХК вытесняет желчные кислоты, обладающие основным повреждающимдействием на слизистые оболочки.

Вследствие конкурентного захвата рецепторамижелчных кислот в подвздошной кишке или за счет индукции холереза, богатого37бикарбонатами, происходит увеличение пассажа желчи и повышенное выведениетоксичных желчных кислот через кишечник. Таким образом, под воздействием УДХКжелчные кислоты в рефлюктате переходят в водорастворимую форму, которая вменьшейстепениповреждаетслизистуюоболочкужелудкаипищевода.Нормализующее действие УДХК на пролиферацию и апоптоз рассматриваетсямногими авторами, как цитопротективный компонент влияния [44,206].1.6. Пищевод БарреттаТермин «пищевод Барретта» (Barrett’s esophagus) впервые описан в 1950 году встатье английского хирурга Norman Rupert Barrett «Хроническая пептическая язвапищевода и эзофагит».

Автор сообщил о замещении нормальной слизистой пищеводацилиндрическим эпителием. Важно отметить, что в той же статье Barrett использовалтермин «рефлюкс-эзофагит», обозначив его, как важный патогенетический факторразвития воспаления слизистой оболочки пищевода с последующим формированиемстриктуры пищевода. В качестве ведущей причины возникновения рефлюксэзофагита автор рассматривал грыжи пищеводного отверстия диафрагмы [170,206].В 80-е годы XX века стала четко прослеживаться взаимосвязь между развитиемаденокарциномы пищевода и пищеводом Барретта. В статьях по поводуаденокарциномы пищевода, развившейся на фоне пищевода Барретта, сообщалось обобнаружении метаплазии кишечного типа с участками дисплазии.

К концу 1980-хгодов кишечный тип метаплазии рассматривался, как наиболее частый при пищеводеБарретта, и как наиболее распространенный при метаплазии, ассоциированной сразвитием аденокарциномы [70,206,211].Гистологические исследования, проведенные в 1990-х годах, расширилипредставление о пищеводе Барретта, специфический цилиндрический эпителий былобнаружен в пределах менее 3 см над пищеводно-желудочным переходом (т.н.коротком сегменте пищевода Барретта) и доказана потенциальная возможностьразвития в нем аденокарциномы [45]. Именно короткий и циркулярный сегменты ПБ38в 42% наблюдений сопутствовал аденокарциноме кардии [70]. Отдельные авторыдаже предложили термин ультракороткий сегмент пищевода Барретта, имея в видумикроскопическую кишечную метаплазию по линии пищеводно-желудочногоперехода, выявленную у 36% больных при эндоскопии по поводу различныхдиспепсических симптомов [181,225].Заболеваемость ПБ значительно увеличилась за последние четыре десятилетия.ПроведенныевГолландииисследования,продемонстрировалиувеличениезаболеваемости ПБ с 14,3 до 23,1 на 100 тыс.

в общей популяции всего за период с1997 г. по 2002 г. [245]. Безусловно, эта динамика роста заболеваемости во многомсвязана с более широким использованием диагностической эндоскопии. По даннымA.J. Cameron и соавт., если учитывать участки кишечной метаплазии любойпротяженности, то частота выявления ПБ при эндоскопии составит от 9% до 32% [69].Выявление длинных сегментов ПБ (3 см и более кишечной метаплазии), средипациентов,прошедшихэндоскопическоеисследование,примерно5%,прираспространенности коротких (менее 3 см кишечной метаплазии) примерно 6-12%[40].

При этом, в общей популяции у большинства обнаруживают короткие сегментыПБ, а примерно у 45% этих больных отсутствуют симптомы рефлюкса.ПБ наблюдают у 8-20% взрослых пациентов с рефлюкс-эзофагитом, а припервичном эндоскопическом исследовании пищевода по поводу рефлюкс-эзофагита в10 - 12% наблюдений. [170]. Анализ состава забрасываемого содержимого 281пациента с РЭ показал, что наиболее тяжелые повреждения слизистой возникают присочетании кислотного рефлюкса с гастродуоденальным [186]. Так в экспериментахбыло доказано, что развитие опухолей пищевода, до 72% которых составилааденокарцинома, было вызвано исключительно воздействием дуоденальногорефлюкса на слизистую пищевода, даже в условиях синергизма с экзогеннымиканцерогенами [170].В 1976 году A.

Paull была предложена классификация морфологическихподтипов пищевода Барретта, которая получила широкое распространение [197].39Выделенные первые два типа (кардиальный и фундальный) могут рассматриваться,как относительные варианты нормы [149]. Но именно кишечная метаплазия являетсяпредшественником последующего развития дисплазии и аденокарциномы пищевода.Известно, что развитие кишечной метаплазии вызывает ряд патологическихпроцессов, которые, в конечном счете, приводят к возникновению аденокарциномыпищевода. При длительном течении ПБ у пациентов развивается сначала дисплазиянизкой, затем высокой степени и аденокарцинома. Дисплазию низкой степени относятк процессам регенераторного типа с преобладанием структурных измененийслизистой над клеточными. Дисплазия высокой степени схожа с кишечной аденомой[206].Определение дисплазии высокой степени в ПБ является достоверным факторомриска развития аденокарциномы.

Доказано также, что принципиально любой участокспециализированного цилиндрического эпителия с течением времени можетподвергаться трансформации в аденокарциному [88].Риск развития аденокарциномы у пациентов с ПБ в 30 - 125 раз выше, чем вобщей популяции [201,214]. Частота развития рака составляет от 0,38 до 2,1% в год упациентов с ПБ без дисплазии [200,214,218].В ряде экспериментальных и клинических работ было показано, что воздействиесолей желчных кислот и желудочного сока, вследствие рефлюкс-эзофагита, наплоский эпителий пищевода, активирует в нем аномальную экспрессию гена Cdx2ещё до развития кишечной метаплазии. В дальнейшем запускается процессформирования крипто-подобных клеточных структур, в которых уже наблюдаютэкспрессию генов, специфических для клеток кишечника, таких как виллин (VIL1),сахаразы-изомальтаза (SI), и MUC2 [248,252]. Экспрессия м-РНК и белков CDX1,CDX2 и SOX9 была обнаружена в биоптатах из пищевода Барретта, как приметаплазии без диспластических изменений, так и с дисплазией, а также ваденокарциноме, ассоциированной с пищеводом Барретта, но не определялась внеизмененном плоском эпителии пищевода.40В процессе развития аденокарциномы Барреттта происходит инактивация генов- супрессоров клеточного роста, таких как p16, р53 и Ras, которые могут бытьиспользованывкачествемолекулярно-генетическихмаркеровпрогрессиизаболевания.

Так, аномальная экспрессия р16 является самым ранним и наиболеераспространенным генетическим изменением, которое находят при метаплазииБарретта в 73-87% наблюдений. Ген-супрессор р53, ингибирует пролиферациюклеток, предотвращая прохождение клеток от G1 к S-фазе клеточного цикла. Прииммуногистохимическом исследование мутантные формы p53 обнаружены приметаплазии Барретта без дисплазии, и частота их выявления увеличивается по мерепрогрессии до дисплазии и аденокарциномы. Экспрессию онкогенных белков Rasнеоднократно обнаруживали при метаплазии, дисплазии и аденокарциноме Барретта.Пути Ras участвуют в передаче сигналов от рецептора эпидермального фактора роста(EGFR) и его лиганда, трансформирующего фактора роста альфа (TGF-α).Повышенные уровни как EGFR и TGF-α были обнаружены в образцах биопсии приметаплазии Барретта [167,206,226].В последние годы в клиническую практику были внедрены и получили широкоераспространение эндоскопические методы лечения ПБ, такие как аргон-плазменнаякоагуляция (АПК), электрокоагуляция (ЭК), фотодинамическая терапия (ФДТ),эндоскопическая резекция слизистой (ЭРС), радиочастотная абляция (РЧА) икриодеструкция [211,214].Несмотря на популярность новых методик, при их использовании нередконаблюдают рецидив заболевания, также нет достоверных результатов их примененияв отдаленном периоде.

Применению эндоскопических методик сопутствует рядосложнений, таких как формирование стриктуры пищевода, развитие кровотечения иперфорации, боль за грудиной, лихорадка и боль при глотании. Так, после ФДТ и РЧАпо различным данным, частота развития стриктур пищевода может достигать от 6 до36%, а кровотечения - до 10% [103,211].41По данным S.R. DeMeester при эндоскопическом контроле регрессию кишечнойметаплазии после антирефлюксной операции наблюдали у 73% больных [87].

Висследованиях Low и соавт. (1999) снижение протяженности очагов метаплазии послеоперации наблюдали в 71% наблюдений, а в 14% - полное исчезновение кишечнойметаплазии [163]. Oelschlager (2003) сообщил о полном отсутствии метаплазии послехирургического лечения у 30 из 54 больных с короткими сегментами ПБ, однакоподобный результат не был достигнут ни у одного из 36 пациентов с длиннымисегментами [187].