Диссертация (Разработка состава и технологии лекарственных форм с экстрактами эвкалипта прутовидного (eucalyptus viminalis labill.) и эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea Moench) для лечения воспалительных заболеваний полости рта), страница 8

Наиболее адекватным путем лечениясчитали воздействие с помощью монопрепарата на основную причинуфизиологического дисбаланса [6]. Сегодня признается бесспорным тот факт, чтомногие патологии, в том числе и воспалительные заболевания полости рта,имеют комплексные причины и могут быть успешно излечены только путемкомплексного воздействия [79]. И в этом аспекте, применение комбинированныхпрепаратов на основе субстанций растительного происхождения оправдано испособно обеспечить оптимизацию результатов многоцелевой терапии.3.1. Анализ современного ассортимента ЛОР – препаратов для местногопримененияПроведенный нами анализ ассортимента лекарственных препаратов дляместного применения в ЛОР-практике с использованием электронного ресурса«Государственный реестр лекарственных средств» [22] показал, что более 80%занимают препараты на основе субстанций синтетического происхождения(Рисунок 2).Синтетические, 87%Рисунок 2.

Процентное соотношение лекарственных препаратов на основесубстанций природного и синтетического происхождения.48Таблетки длярассасыванияи драже,МЛФ3%СпиртосодержащиеЖЛФ 15%Капли17%Спреи иаэрозоли45%Рисунок 3. Процентное соотношение видов лекарственных форм в ассортиментеЛОР – препаратов для местного применения.Анализ ассортимента лекарственных средств, выпускаемых разнымистранами-производителями показал, что значительную часть занимают препаратыпроизводства Германии. Российские препараты занимают в этом ассортиментеоколо 19% (Рисунок 4).Рисунок 4.

Процентное соотношение ЛОР – препаратов для местного примененияпо странам-производителям.Полученные результаты показывают, что лекарственные средства на основесубстанций растительного происхождения в этом ассортименте занимаютнезначительную долю, что нельзя считать оправданным.49Поэтому, разработка комбинированных лекарственных средств на основефитосубстанций для местного применения в ЛОР-практике, оказывающихантимикробное, противовоспалительное и иммуностимулирующее действие ипозволяющих снимать воспалительные явления в полости рта, являетсярациональной и необходимой.3.2. Обоснование выбора объектов исследования и вида лекарственнойформыПри выборе активных фармацевтических субстанций учитывали результатыанализа современного ассортимента ЛОР – препаратов для местного применения,необходимость включения в состав лекарственной формы ингредиентов сантимикробным, противовоспалительным и иммуностимулирующим действием[1, 4, 7, 19, 26, 45, 63], а также преимущества назначения комплексных препаратоврастительного происхождения для лечения ЛОР – заболеваний [12].Высокая антимикробная активность растительного экстракта из эвкалиптапрутовидногоStaphylococcus(эвкалимин)вотношенииграммположительныхбактерийaureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillusantracoides, Coryne bacterium, diphteriae, его безопасность и лечебный эффект приосложнениях, вызванных антибиотико- и химиотерапией [16], а так жеиммуностимулирующий эффект экстракта эхинацеи пурпурной (эстифан),активизирующего неспецифичную резистентность организма и определили выборих как объектов исследования.Учитывая, что начало действия препарата в форме спрея наступает быстрее(высокая степень БД) за счет большей площади контакта с биологическимитканями, и что в ассортименте лекарственных форм спреи занимают ведущееместо (Рисунок 3), нами изучена возможность разработки комбинированногосостава спрея с растительными экстрактами, обладающими антимикробным,противовоспалительным и иммуностимулирующим действием.

В связи с чем,50необходимо было выявить эти свойства в комбинации двух растительныхэкстрактов эвкалимина и эстифана.3.2.1. Антимикробная и фунгистатическая активность фармацевтическойкомпозиции растительных экстрактов эвкалимини и эстифанНа первом этапе этого исследования, нами изучена сравнительнаяантимикробнаяифунгистатическаяактивностьрастительныхэкстрактовэвкалипта прутовидного (эвкалимин), эхинацеи пурпурной (эстифан) и ихфармацевтической композиции в соотношении 1:1.

Результаты представлены втаблицах 6 и 7.Таблица 6Антимикробная активность растительных экстрактов эвкалимин, эстифан и ихсмеси в соотношении 1:1Pseudomonas aeruginosaАТСС 9027АТСС 6896ProteusvulgarisНаименованиеобъектаисследованияEscherichiacoli АТСС25922№п/пStaphylococcaureususАТСС 6538(209 – Р)Наименование тест-микроорганизмовМинимальная ингибирующая концентрация(МИК), мкг/мл1Эвкалимин7,8-15,61500100010002Эстифан20005000200040003Смесь: эвкалимин + 31,2-62,5эстифан (1:1)30002000 част.* 20001000Примечание: част.* ‒ частичное подавление роста микроорганизма51Таблица 7Фунгистатическая активность растительных экстрактов эвкалимин, эстифан и ихсмеси в соотношении 1:1Наименование тест-микроорганизмов№п/пНаименование объектовисследованияCandida albicans АТСС1023Microsporum canis3/84Минимальная ингибирующая концентрация(МИК), мкг/мл1Эвкалимин62,51000част.

5002Эстифан3Смесь: эвкалиминэстифан (1:1)+50005001251000Таким образом, в опытах in vitro установлено наличие антимикробной ифунгистатической активности экстрактов и их смеси в отношении всех изученныхв эксперименте штаммов микроорганизмов. При этом наиболее высокоебактериостатическое действие в отношении Staphylococcus aureus 209-P выявленоу растительного экстракта эвкалимин в концентрации 7,8-15,6 мкг/мл и у смесирастительных экстрактов эвкалимин и эстифан (1:1) в концентрации 31,2 – 62,5мкг/мл.Умеренное фунгистатическое действие в отношении Candida albicans АТСС10231 установлено у экстракта эвкалимин в концентрации 62,6 мкг/мл и у смесирастительных экстрактов эвкалимин и эстифан(1:1) в концентрации 125 мкг/мл.Полученныерезультатыявилисьобоснованиемдлядальнейшихисследований по разработке комбинированного состава лекарственной формы срастительными экстрактами эвкалимин и эстифан.523.2.2.

Химический состав фармацевтической композиции растительныхэкстрактов эвкалимин и эстифанПри разработке комбинированных лекарственных препаратов на основедвух и более ингредиентов важным этапом обоснования рациональностифармацевтическойкомпозицииявляетсядоказательствоотсутствиявзаимодействия их между собой.Нами определено сравнительное исследование химического составаисходных экстрактов и их смеси в спиртовых растворах.При изучении химического состава растительного экстракта эстифанобнаруженодвафенольныхсоединения,которыепоположениюнахроматограмме и характеру УФ-спектра были предварительно идентифицированыкак кафтаровая и цикоревая кислоты (Рисунок 5).1,61,61,4Раствор эстифана1,2Поглощение при 275 нм, отн.

ед.Поглощение при 275 нм, отн. ед.1,41,00,80,60,40,21,00,80,60,40,20,00,001020304050Время, мин.6070809001,61020304050Время, мин.6070809080901,61,41,4Раствор эвкалимина1,2Поглощение при 275 нм, отн. едПоглощение при 275 нм, отн. ед.Смесь растворов эстифана и эвкалимина, 0.5 часа1,21,00,80,60,4Смесь растворов эстифана и эвкалимина, 24 часа1,21,00,80,60,40,20,20,00,001020304050Время, мин.6070809001020304050Время, мин.6070Рисунок 5. ВЭЖХ-УФ (275 нм) профили фенольных соединений раствороврастительных экстрактов эстифан и эвкалимин и их смеси через 0,5 и 24 часа.Приисследованииидентифицированырастительногоразнообразныеэкстрактафенольныеэвкалиминсоединения-былипроизводныефлороглюцинола: эуглобали макрокарпали, эукалиптоны и сидероксилоналы(Таблица 8).53Таблица 8Результаты УЭЖХ-ДД-МС идентификации фенольных соединений в растворахрастительных экстрактов эстифан* (1, 2) и эвкалимин** (3-13)НомерсоединенияВремя,минУФмаксимум,нмm/z фрагмент(отрицательныйзаряд)[M-H]•МоноизотопнаямассаФенольноесоединение[M-2H]•16,46290пл.; 311,12324,7312,12Кафтаровая кислота*228,34290пл.; 473,13324,7474,13Цикориевая кислота*365,55278,2;325,0312,09Неидентифицированноесоединение С18Н15О5467,01275,7; 340 489,28пл.979.57490,29Макрокарпаль I569,07275,7; 340 489,28пл.979.57490,29Макрокарпаль J673,73275,7; 340 485,25пл.486,26Эукалиптон изомер 1774,21275,7; 340 485,25пл.486,26Эукалиптон изомер 2875,31275,7; 340 471,28пл.472,28Макрокарпаль A976,42275,7; 340 471,27пл.943,55472,28Макрокарпаль D1077,59275,7; 340 471,27пл.943,55472,28Макрокарпаль H1178,43275,7; 340 471,27пл.943,55472,28Макрокарпальизомер 11280,25275,7; 340 471,27пл.943,55472,28Макрокарпальизомер 21383,99275,7; 340 471,27пл.472,28Макрокарпальизомер 3311,09* 1, 2; **3-13.

Сокращение: пл – плечо.54Применениемасс-спектрометрическогоанализапозволилоидентифицировать 10 из 11 метаболитов, обнаруженных в растительномэкстракте эвкалимин.Среди идентифицированных были 8 макрокарпалей (I, J, A, D, H и триизомера), а также 2 изомера эукалиптона.Полученные данные полностью подтверждают идентификацию кафтаровойи цикоревой кислот как основных фенольных соединений сухого растительногоэкстракта эхинацеи пурпурной (эстифан) и отсутствие новых соединений.При определении относительного содержания фенольных соединений вэкстрактах эстифан и эвкалимин через 0,5 и 24 часа после смешивания ихспиртовых растворов, не обнаружено никаких изменений ни в составе, ни всодержании соединений (Рисунок 5, Таблица 9).Таблица 9Относительное содержание фенольных соединений в спиртовых растворахрастительных экстрактов эстифан и эвкалимин через 0,5 и 24 часа послесмешивания образцов** в соотношении 1:1НомерсоединенияНазваниеЭстифанЭвкалиминСодержание БАВ в % отисходноговсмесиспиртовыхрастворовэкстрактов в соотношении1:1исходное содержаниечерезчаса0,5 через 24 часа1Кафтаровая кислота*8390862Цикориеваякислота*31696953Неидентифицированноесоединение С18Н15О511796974Макрокарпаль I20397985Макрокарпаль J125100100556Эукалиптон изомер 189981027Эукалиптон изомер 214695958Макрокарпаль A68798999Макрокарпаль D47610010010Макрокарпаль H551929411Макрокарпальизомер 1168939712Макрокарпальизомер 21859710313Макрокарпальизомер 33229291**Исходное содержание: площадь пика при 275 нм на 1,0 г сухого веса образца;содержание в смеси растворов дано в % от исходного содержания.Это свидетельствует о том, что в исследуемых растительных экстрактах вуказанном интервале времени в их спиртовом растворе изменений химическогосостава биологически активных веществ не наблюдается, что дает правопрогнозировать отсутствие химического взаимодействия и в самой лекарственнойформе.Такимисследованияобразом,пополученныеразработкерезультатысоставаипозволилитехнологиипродолжитькомбинированноголекарственного средства на основе растительных экстрактов эвкалимин иэстифан.3.2.3.

Обоснование использования полимеров в составе ЖЛФНанесение лекарственного препарата из спрея на слизистую полости ртаосуществляется в виде дисперсии капель жидкости. Диспергирование частицлекарственного вещества позволяет достичь высокой степени эффективности56проводимой процедуры [147]. Однако для обеспечения возможности получениякапель аэрозоля, имеющих размер порядка 10-50 мкм, вязкость системы должнабыть оптимальной.Введение ВМС в жидкую лекарственную форму, предназначенную длянанесения на слизистые оболочки, за счет вязкости может создать наобрабатываемой поверхности тонкую пленку, устойчивую во времени крастворению и смыванию и, тем самым, обеспечить пролонгированное действиелекарственного средства.

Для этих целей используют вспомогательные веществаиз группы мукоадгезивных ВМС [39, 146].Введение ВМС в состав лекарственной формы открывает возможностьуправленияреологическимисвойствами(вязкостью,пределомтекучести,модулем упругости и прочностью) [9] как лекарственной формы, так и тонкойпленки, образующейся на обрабатываемой поверхности после нанесениялекарственного препарата.Для проведения исследований и оптимизации технологии создания новойлекарственной формы нами в качестве вспомогательных веществ выбраныальгинат натрия (АН) и метилцеллюлоза (МЦ-100).Оба полимера широко используются в фармацевтической технологии вкачестве вспомогательных веществ. Водные растворы этих ВМС представляютсобой вязкие системы при их низкой концентрации.

При высокой концентрацииони формируют структурированные системы, прозрачные гели без запаха и вкуса.И МЦ-100 и АН способны формировать тонкие пленочные покрытия ихарактеризуются хорошей способностью к высвобождению лекарственныхвеществ, обеспечивая их резорбцию. Все это соответствует характеристикамсистемы,обеспечивающимпролонгированностьдействиялекарственногопрепарата, что позволяет снижать и дозу наносимого препарата, и количествопроцедур. Выбранные полимеры относятся к группе природных (альгинат натрия)и полусинтетических (МЦ-100), которым отдается предпочтение при разработкелекарственных форм с субстанциями природного происхождения.573.3. Реологические характеристики полимерных растворовРеологические свойства растворов ВМС и тонких пленок, образующихся наобрабатываемой поверхности после нанесениялекарственного препарата,являются ключевым звеном в обеспечении эффективного нанесения спрея и егопролонгированного действия на поверхности слизистой.Требования относительно реологических свойств распыляемого раствора:максимальная вязкость для обеспечения устойчивости тонкой пленки наповерхности обрабатываемой поверхности, минимальная вязкость для получениякапель аэрозоля и факела распыла, определяют необходимость оптимизацииреологических параметров лекарственной формы.Молекулы АН содержат карбоксильные группы наряду с гидроксильными.