Диссертация (Разработка состава и технологии лекарственных форм с экстрактами эвкалипта прутовидного (eucalyptus viminalis labill.) и эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea Moench) для лечения воспалительных заболеваний полости рта), страница 9

Вмолекулах МЦ-100 часть гидроксильных групп образуют простой эфир сметиловымспиртом.СтепеньихмодификациисоставляетСледовательно, можно ожидать, что эти полимеры будут30-35%.образовывать наповерхности слизистых тонкие пленки, отличающиеся друг от друга значениямиреологических параметров.Выбор оптимальной концентрации каждого из используемых полимеровпроводили в режиме сравнения реологических свойств полученных тонкихпленок с параметрами пленки, полученной на основе 4%-ного раствора муцина.Этот гликопротеин является основным полимерным компонентом слизистыхоболочек.На ротационном вискозиметре исследовали реологические свойстварастворов полимеров двух типов слоев. Первый тип представлял собой тонкуюпленку, толщиной 50 мкм. Данная система моделировала поведение тонкойпленки раствора полимера, нанесенного на твердую поверхность.

Второй тип –представлял собой толстую пленку, толщиной 200 мкм, реологические свойствакоторого рассматривались в качестве объѐмной характеристики поведенияраствора полимера на поверхности слизистой.58При выполнении работы, первоначально, были получены кривые течениятонкой пленки муцина (Рисунок 6).1000τ, ПаРисунок 6. Кривые течения тонких2100110пленок,сформированныхиз4%раствора муцина (1) и 3,0% раствора1МЦ-100 (2) (толщина пленки 50мкм).0,1γ, с -10,010,0001 0,0010,010,11101001000Из данных, представленных на рисунке 6 видно, что тонкая пленка,сформированная из раствора муцина, характеризуется пределом текучести,порядка 2,5 Па, то есть, при напряжении менее 2,5 Па пленка муцина ведет себякак твердообразное тело. При больших механических нагрузках начинается еетечение, характеризующееся неньютоновским характером.

Следовательно, пленкамуцина, как и слизистая оболочка, характеризуется упруго-вязким поведением.Структура такой пленки может быть охарактеризованной, как гелеобразная.Пленки, сформированные из 3,0% раствора МЦ, во всем исследованноминтерваленапряженийхарактеризуютсяповедением,типичнымдляненьютоновской жидкости. Причем, до значения напряжения порядка 7 Па,пленка МЦ имеет меньшие значения, а после – большие значения скороститечения. Таким образом, тонкая пленка МЦ, хотя и не представляющая собойгель, при малых скоростях деформирования имеет большую вязкость, чем пленкамуцина, характеризующаяся как гелеобразная. Поэтому МЦ может обеспечиватьэффективную устойчивость тонкой пленки, сформированной из ее раствора кдействию механических сдвиговых напряжений.На рисунке 7 представлены кривые течения и вязкости в объѐме растворовМЦ-100 и тонких пленок, сформированных из них.591000010000τ, Паη, Па∙c8710001000654100100310281106571130,140,1210,01γ, с-10,0010,0001γ, с -10,010,00010,0010,010,11101000,0010,010,111010010001000а)б)Рисунок 7.

Кривые течения (а) и зависимости вязкости от скорости потока (б)растворов МЦ-100 и тонких пленок, сформированных из растворов приразличных концентрациях полимера: 0,5% - 1 (пленка 200 мкм), 4 (пленка 50мкм); 1,5% - 2 (пленка 200 мкм), 6 (пленка 50 мкм); 3,0% - 3 (пленка 200 мкм), 7(пленка 50 мкм); 4,0% - 5 (пленка 200 мкм), 8 (пленка 50 мкм).Все исследованные системы отвечают неньютоновскому типу течения.Таким образом, в интервале концентраций 0,5-4,0% МЦ в водном растворе необразует геля. Все системы МЦ-100 (объѐмные и тонкие пленки) представляютсобой вязкие растворы, характеризующиеся аномальным (зависящим от величиныскорости течения) значением вязкости.

Причем, для пленок, имеющих толщину50 мкм, наблюдаются более высокие значения реологических параметров, посравнению с объѐмными характеристиками.На рисунке 8 представлены кривые течения и зависимости вязкости отскорости деформирования растворов АН и тонких пленок, сформированных изних.601001000τ, Па6100η, Па∙c54310211011650,140,130,01γ, с-1210,0010,0010,01а)0,111010010000,010,0010,010,1110100γ, с-11000б)Рисунок 8.

Кривые течения (а) и зависимости вязкости (б) от скорости потокарастворов АН и тонких пленок, сформированных из растворов при различныхконцентрациях полимера: 0,5% - 1 (пленка 200 мкм), 4 (пленка 50 мкм); 1,5% - 2(пленка 200 мкм), 5 (пленка 50 мкм); 3,0% - 3 (пленка 200 мкм), 6 (пленка 50 мкм).Полученные результаты реологических испытаний в системах, содержащихальгинат натрия, показали аналогичный ход зависимостей, обнаруженных дляМЦ-100.Таким образом, растворы МЦ-100 и АН в исследованном диапазонеконцентраций характеризуются как неньютоновские жидкости.Реологические параметры тонких пленок, сформированных из растворов АНи МЦ-100, в большей степени, чем объѐмная вязкость растворов, зависят отприроды полимера. Для систем, содержащих МЦ-100, вязкость тонких пленокболее чем на порядок, выше соответствующих значений для систем, полученныхна основе АН. Наиболее яркой характеристикой различия реологических свойствисследуемых систем являются максимальные значения вязкости, регистрируемыев диапазоне скоростей деформирования от 0,005 до 0.01 с -1.

Более высокиезначения вязкости тонких пленок МЦ-100 при низких значениях скорости потокаопределяются поведением анизометричных молекул МЦ-100(Таблица 10).в тонком слое61Таблица 10Зависимость объемной и максимальной вязкости растворов от концентрации МЦ100 и АН при скорости деформирования тонких пленок 60 с-1Концентрация полимера,η (обьемная), Па∙с%0,50,071±0,0021,50,089±0,004МЦ3,00,10±0,024,00,83±0,050,50,026±0,001АН1,50,038±0,0023,00,10±0,02η (максимальная), Па∙с100±15110±20210±201100±8010±112±114±2Представленные результаты показывают, что в интервале концентрацийМЦ-100 и АН 1,5 – 3,0 % вязкость растворов при скорости деформированиясистемы 60 с-1 лежит в пределах 0,038 – 0,1 Па с.

При увеличении концентрацииполимера, как показано для МЦ-100, происходит резкое увеличение объѐмнойвязкости раствора, что может оказать негативное влияния на процесс распыленияжидкости.Следовательно, верхним пределом концентрации полимера, который неоказывает негативного воздействия на процесс образования аэрозоля, можновыбрать значение, равное 3%.В интервале концентраций МЦ-100 и АН в растворах, использованных дляформирования тонких пленок, значение максимальной вязкости колеблется впределах от 10 до 14 и от 100 до 210 Па·с, для АН и МЦ-100, соответственно.В исследованных интервалах концентрации АН и МЦ растворы этихполимеровпредставляютсобойпотипуреологическогоповедения,неньютоновские жидкости. Следовательно, ни в тонкой пленке, ни в объѐмераствора АН и МЦ не образуют гелей.

Значительное повышение вязкостирастворов МЦ в тонкой пленке может быть связано с ориентированностьюмолекул на твердой поверхности.62Таким образом, использование МЦ и АН в составе спрея позволяет нетолько повысить вязкость системы, что важно для регулирования процессараспыления, но и приводит к получению высоковязких тонких пленок.Значение вязкости, близкое к вязкости муцинового слоя слизистыхоболочек, фактор, который открывает возможности создания лекарственныхпрепаратов с необходимой пролонгированностью [124].3.4. Получение водорастворимых форм растительных эвкалимин и эстифанУчитывая нерастворимость в воде растительных экстрактов эвкалиптапрутовидного и эхинацеи пурпурной, нами проведен поиск подходов кповышению их растворимости в водной среде, что, в значительной мере, позволитповыситьбиологическуюдоступностьпрепарата[2].Максимальнаяиммобилизация БАВ на поверхности патогенных микроорганизмов может бытьобеспечена молекулярной или нанодисперсной формой БАВ лекарственногосредства [110].Такая задача может быть выполнена, например, путем солюбилизацииводонерастворимых растительных экстрактов в смешанных мицеллах ПАВ, чтоможнореализоватьвведениемвлекарственнуюкомпозициюПАВвконцентрации выше ККМ [130, 134].

При этом водонерастворимый комплекс БАВрастительных экстрактов солюбилизируется (иммобилизуется) внутри мицеллыПАВ.При разработке таких систем необходимо обеспечить оптимальноесодержание комплекса БАВ при сохранении седиментационной и агрегативнойустойчивости системы (дисперсии).Известно, что такими свойствами обладают мицеллярные растворы [150],которые представляют собой термодинамически (или коллоидно) устойчивыенаноразмерные дисперсии ПАВ.633.4.1. Исследования по созданию мицеллярного раствора с растительнымиэкстрактамиДля выполнения задачи нами выбраны известные и разрешенные киспользованию в фармацевтической технологии ПАВ - твин 80 (полисорбат 80,сорбитан полиоксиэтилен моноолеат) и твин 20 (полисорбат 20, сорбитанполиоксиэтилен монолаурат) [119].Использовали смесь твинов в соотношении твин-20/твин-80 1:4, чтообусловлено их химическим составом иобеспечивает содержание молекул ПАВ снасыщенным углеводородным радикалом 30-35% (масс.) и ненасыщеннымуглеводородным радикалом 70-65% (масс.).

Такое соотношение гидрофобных(углеводородных) частей молекул ПАВ определяет оптимальные условиясолюбилизации (включения активных веществ в объем мицелл) и позволяетполучать смешанные мицеллы ПАВ с большим объемом гидрофобного ядра дляповышения солюбилизации БАВ, отличающихся сложным строением.При проведении исследования предварительно готовили индивидуальныерастворы ПАВ, их смеси и спиртовые растворы растительных экстрактов в 96%этиловом спирте.Для установления допустимого интервала изменения концентрации ПАВ всистемеполученыизотермыповерхностногонатяжениярастворовиндивидуальных ПАВ, их смеси и многокомпонентного раствора на их основе срастительными экстрактами (эвкалимин и эстифан 1:1) (Рисунок 9).75σ, мДж/м270656055501234454035ω, %300,000010,00010,0010,010,11Рисунок 9.

Изотермы поверхностногонатяжения растворов: твин 80 (1), твин 20(2), смеси твин 20 и твин 80 в соотношении1:4 (3) и системы, содержащей твин 20/твин80 в смеси с растительными экстрактамиэвкалимин и эстифан (1:1) (4) (во всехрастворах соотношение ПАВ/экстракты 1:1).64Нижний предел интервала будет определяться значением ККМ, верхний –солюбилизационной емкостью мицелл, необходимой для обеспечения требуемогосодержания растительного экстрактов в системе.Полученные изотермы показывают, что при переходе от растворовиндивидуальных ПАВ к их смеси поверхностное натяжение водных растворовснижается во всем исследованном диапазоне концентраций.