Диссертация (Разработка состава и технологии лекарственных форм с экстрактами эвкалипта прутовидного (eucalyptus viminalis labill.) и эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea Moench) для лечения воспалительных заболеваний полости рта), страница 10

Введение смесирастительных экстрактов эвкалимин и эстифан (1:1) в раствор смеси твинов,приводиткещебольшемуснижениюповерхностногонатяжения,чтосвидетельствует о формировании комплексов, обладающих более высокимиповерхностно-активными свойствами, чем исходные молекулы ПАВ. Переход отиндивидуальных ПАВ к их смесям и системам с растительными экстрактами,приводиткизменениювеличиныККМ,чтоприводиткактивномумицеллообразованию (Таблица 11).Таблица 11Критическая концентрацияконцентрации ПАВ 0,1%Исследуемые растворыТвин 20Твин 80Смесь Твин 20/Твин 80 (1/4)Смесь Твин 20/Твин 80 срастительными экстрактамиэвкалимин и эстифан (1:1)мицеллообразованияиразмермицелл0,014±0,0030,018±0,0050,009±0,001Размер (d)мицелл, нм4±15±19±10,008±0,00115±5ККМ, %приТаким образом, при солюбилизации растительных экстрактов (БАВ) –увеличивается объем гидрофобного ядра мицеллы. Однако во всех случаяхполучаются лиофильные дисперсные частицы, по размерам которых можносчитать их термодинамически устойчивыми (Таблица 12).65Таблица 12Размер смешанных мицелл твин 20/твин 80, солюбилизировавших растительныеэкстракты эвкалимин и эстифанКонцентрация смеси твин 20/твинКонцентрацияРазмер (d) мицелл,80 (1:4), %фитоэкстрактов, %,м0,10,115±50,10,228±80,10,234±120,20,325±7Для сохранения мицеллярной системы, ограничением солюбилизационнойемкости раствора в данном случае, является концентрация растительныхэкстрактов, равная 0,2%.Концентрация смеси ПАВ, близкой к ККМ и равной0,1% связана стребованием минимизации содержания ПАВ в лекарственной форме.В этих условиях проведены исследования влияния солюбилизированногоколичества растительных экстрактов (БАВ) на размер рассеивающих свет частиц(мицелл), находящихся в водной фазе.На рисунке 10 представлены гистограммы распределения частиц поразмерам в зависимости от солюбилизированного количества растительныхэкстрактов [62].а)б)66в)г)Рисунок 10.

Распределение мицелл в смеси твин 20/твин 80 а) - концентрацияПАВ 0,1%, растительных экстрактов 0,1%; б) - концентрация ПАВ 0,1%,растительных экстрактов 0,2%; в) - концентрация ПАВ 0,1%, растительныхэкстрактов 0,3%; г) - концентрация ПАВ 0,2%, растительных экстрактов 0,3%.Полученные результаты показывают, что с увеличением концентрациирастительных экстрактов наблюдается увеличение размера частиц в водной фазе.При содержании в растворе растительных экстрактов в количестве 0,3%,появляются крупные частицы с размером, порядка, 100 нм, что может привести кснижению устойчивости системы. Возможно получение мицеллярной формы,содержащей 0,3% фитоэкстрактов, но для этого необходимо увеличитьсодержание смеси ПАВ до 0,2% (Рисунок 10, г).Следовательно, для сохранения устойчивости мицеллярногораствора приконцентрации ПАВ, равной 0,1% концентрация растительных экстрактов недолжна превышать 0,2%.Технологияполучениямицеллярногорастворасрастительнымиэкстрактами эвкалипта прутовидного (эвкалимин) и эхинацеи пурпурной(эстифан) осуществляется добавлением смеси их спиртового раствора и раствораПАВ в водный раствор полимера, что позволяет получить узкое распределениемицелл по размерам при высокой степени солюбилизации растительныхэкстрактов в них.Мицеллы, полученные в указанных условиях, имеют размер от 10 до 50 нм,что будет обеспечивать коллоидную устойчивость лекарственного препарата в67процессе его хранения, так как такого размера мицеллы, участвующие вброуновском движении, седиментационно устойчивы.Таким образом, экспериментально обоснован ингредиентный состав,количественное содержание каждого ингредиента и технология мицеллярногораствора, обеспечивающих его коллоидную стабильность.3.4.2.

Исследования по созданию микроэмульсии с лецитином ирастительными экстрактамиДругим способом обеспечения высокой эффективности взаимодействияБАВ растительных экстрактов с поверхностью бактериальных клеток, являетсяиспользование микроэмульсионной системы из смеси полярных и неполярныхлипидов, известной под названием «соевый лецитин» и смеси водорастворимыхПАВ [80, 99, 101, 108, 111, 133, 149].Ранее использованная смесь твин-20/твин-80 показала свою эффективностьпри получении мицеллярного раствора. Эта же смесь была использована дляполучения микроэмульсионной системы на основе соевого лецитина (СЛ).Введение СЛ в мицеллярный раствор из смеси твинов приводит к образованиюнового типа смешанных мицелл, солюбилизирующих растительные экстракты.

Нарисунках 11 и12 представлены результаты распределения рассеивающих светчастиц (мицелл) по их размерам в зависимости от состава микроэмульсии.Рисунок 11. Распределение мицелл в смеси твин 20/твин 80 а) - концентрацияПАВ 0,1%, СЛ 0,1%; б) - концентрация ПАВ 0,1%, СЛ 0,2%.68Увеличение содержания соевого лецитина до 0,2% приводит к увеличениюразмера рассеивающих свет частиц (мицелл) (Рисунок 11, б). При увеличенииконцентрацииПАВвсистеменаблюдаетсяуменьшениеразмеровсветорассеивающих частиц (Рисунок 12, а).а)б)Рисунок 12. Распределение рассеивающих свет частиц в смеси твин 20/твин 80, а)- концентрация ПАВ 0,2%, соевого лецитина (СЛ) 0,2%); б) - концентрация ПАВ0,1%, СЛ 0,1%, растительных экстрактов 0,1%.Однако увеличение содержания ПАВ в системенецелесообразно(пенообразующий компонент).

Поэтому был выбран состав, содержащий ПАВ0,1%и СЛ 0,1%. В этой системе проводили процесс солюбилизациирастительных экстрактов (БАВ).Полученные результаты показали, что при введениив систему 0,1% и 0,2%экстрактов, размеры смешанных мицелл, солюбилизировавших их и неполярныхлипидов, увеличиваются незначительно (Рисунок 12 б, 13 а). Дальнейшееувеличение содержания растительных экстрактов в системе вызывает резкий ростразмера мицелл (Рисунок 13, б), при этом усиливается возможность потериагрегативной устойчивости микроэмульсии.а)б)69Рисунок 13. Распределение рассеивающих свет частиц (мицелл) в смеси твин20/твин 80 а) - концентрация ПАВ 0,1%, СЛ 0,1%, растительных экстрактов 0,2%;б) концентрация ПАВ 0,1%, СЛ 0,1%, растительных экстрактов 0,3%.Проведенные исследования позволяют установить верхние пределырациональногосоставалекарственныхивспомогательныхвеществвмикроэмульсии, отвечающих за стабилизацию растительных экстрактов в воднойфазе.Такими параметрами являются: содержание смеси твин 20/твин 80 всоотношении 1:4, с общей концентрацией ПАВ 0,1%, соевого лецитина сконцентрацией 0,1%.

Такое сочетание водорастворимых и маслорастворимыхПАВ, позволяет получить микроэмульсионную систему, содержащую 0,2%растительных экстрактов, близкую по свойствам к липосомальным дисперсиям,которые характеризуются агрегативной и седиментационной устойчивостью, чтопозволяет использовать их для создания новых лекарственных препаратов,содержащих БАВ природного происхождения.Таким образом, технология получения ЖЛФ в виде мицеллярногораствора, включает следующие стадии:1. приготовление 20,0% раствора экстрактов эвкалипта прутовидного иэкстракта эхинацеи пурпурной с учетом их растворимости в 96% этиловом спирте(соотношение экстрактов в растворе 1:1) (раствор №1);2.

приготовление смеси ПАВ (твин 20 и твин 80 в соотношении 1:4) (такоесоотношение ПАВ позволяет получать смешанные мицеллы с большим объемомгидрофобного ядра) (раствор №2);3. смешивание растворов №1 и №2 в соотношении 2:1 (соответственно)(раствор №3) до гомогенности;4. приготовление 3,0% водного раствора полимера (АН или МЦ-100) черезстадию набухания (концентрация полимера в растворе обоснована оптимальнымизначениями реологических показателей) (раствор №4);705. добавление раствора №3 к раствору №4 и смешивание до гомогенности(раствор №5).Технология получения микроэмульсии включает дополнительную стадиюдобавления СЛ (первые 3 стадии повторяют предыдущие из технологииполучения мицеллярного раствора):1.

приготовление раствора №1;2. приготовление раствора №2;3. приготовление раствора №3;4. добавление к раствору №3 соевого лецитина в количестве 1:1 поотношениюкколичествутвиновигомогенизациясмеси(концентратмикроэмульсии, №4);5. приготовление 3,0% водного раствора полимера (АН или МЦ-100)(концентрация полимера в растворе обоснована оптимальными значениямиреологических показателей) (раствор №5);6. смешивание растворов №4 и №5, гомогенизация (микроэмульсия, № 6).3.5.

Определение микробиологической чистоты ЛФУчитывая,(мицеллярныйчтовходераствориэкспериментальныхмикроэмульсия)исследованийпоказалиобеЛФантимикробнуюнестабильность, так как дисперсионная среда - водная, а концентрация спиртаэтиловогонедостаточнадляоказанияконсервирующегодействия,длямикробиологической стабильности необходимо добавление консерванта. С этойцельюнамииспользованнипагин,которыйширокоиспользуетсявфармацевтической технологии и с учетом его растворимости - чаще применяетсядля водных растворов.Для проведения исследования были приготовлены мицеллярные растворы имикроэмульсиина основе МЦ-100 и АН с экстрактами, содержащие нипагин в71концентрации0,05%,микробиологической0,1%,чистоте0,15%,0,2%.ПолученныеэкспериментальныхЛФрезультатыпредставленыподляминимальной концентрации нипагина (0,05%), которая позволяет получатьмикробиологически стабильные ЛФ (Таблица 13).Таблица 13Исследование микробной обсемененности ЛФ№ПоказателииспытанийРекомендуемые(нормы)1Общеечислоаэробныхбактерийигрибов(суммарно)в1,0 г или в 1 млне более1022Энтеробактериии другиене более101грамотрицательные бактерииРезультаты испытанийМицеллярМицеллярМикроныйный раствор эмульсияраствор на на АНна МЦМЦМикроэмульсияна АН<102<102<102<102<10<10<10<10в 1 г или в 1 мл3Pseudomonasaeruginosa 1 гили 1 млотсутствиеотсутствиеотсутствиеотсутствиеотсутствие4Staphylococcusaureus 1 г или 1млотсутствиеотсутствиеотсутствиеотсутствиеотсутствиеИз представленных в таблице 13 результатов видно, что нипагин вконцентрации 0,05% обеспечивает необходимый уровень микробной чистоты ЛФ,что соответствует требованиям ОФС 42-0069-07 «Определение эффективностиантимикробных консервантов лекарственных средств», категория 2 и нет72необходимости увеличивать его концентрацию в ЛФ.

Такие же результатыполучены и при хранении приготовленных ЛФ через 6, 12, 18 и 24 мес.Такимобразом,проведенныеисследованияпозволилиразработатьрациональный состав мицеллярного раствора и микроэмульсии с растительнымиэкстрактами эвкалипта прутовидного (эвкалимин) и эхинацеи пурпурной(эстифан), представленные в таблице 14.Таблица 14Составы ЖЛФ с растительными экстрактами эвкалипта прутовидного(эвкалимин) и эхинацеи пурпурной (эстифан)НаименованиеМицеллярный растворМикроэмульсияингредиентаЭкстракт сухой эвкалиптапрутовидного (эвкалимин)0,10,1Экстракт сухой эхинацеипурпурной (эстифан)0,10,1Спирт этиловый 96%1,01,0Твин 200,020,02Твин 800,080,08Лецитин соевый0,1ВМС (альгинат натрия илиметилцеллюлоза)2,962,96Нипагин0,050,05Вода очищенная95,6995,59Обе лекарственные формы представляют собой густоватые жидкостисветло-коричневого цвета, со слабым специфическим запахом, которые былииспользованы для дальнейших сравнительных исследований.733.6.