Диссертация (Производные замещенных бензаминоиндолов и пирролохинолонов – новый класс соединений с противомикробной активностью), страница 4

Н.П. Огарёва», протокол № 11 от 12 декабря2018 г.Материалы диссертации докладывались на Международной молодежнойнаучно-практической конференции (Ярославль, 2013), Международных научнопрактических конференциях (Тамбов 2013, 2017), ежегодных Международныхконгрессах МАКМАХ/ESCMID по антимикробной терапии (Москва, 2013; 2015),Конгрессе Национальной ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2014),ежегодныхВсероссийскихконгрессахпомедицинскоймикробиологии,клинической микологии и иммунологии «Кашкинские чтения» (Санкт-Петербург,2015; 2016; 2018), ежегодных научных конференциях «Огаревские чтения»ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.

П. Огарева» (Саранск, 2014; 2015; 2017).Личный вклад автораАвтор лично выдвинула концепцию о направленном синтезе и изучениефизиологического действия новых биологических активных соединений со строгоопределенной структурой, представляющих фармакологический интерес, какоснове для поиска и расширения спектра абиотических факторов окружающейсреды, неблагоприятномикроорганизмыивлияющихплатформена патогенные идляскринингаусловно-патогенныеновыхпотенциальных19противомикробных препаратов, создающейвозможностиих дальнейшегоизучения и перспективы применения в медицинской практике и обосновала ее.Личноавторомосуществленаразработкадизайнаисследования.Авторнепосредственно участвовала во всех этапах диссертационного исследования.Автор самостоятельно написала рукопись настоящей диссертации и автореферат,принимала основное участие в подготовке научных публикаций.Публикации по теме диссертацииПо материалам диссертации опубликованы 46 научных работ, из них 19 врецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, дляопубликования результатов диссертаций на соискание ученых степеней и 8включенных в международные системы цитирования и базы данных SCOPUS иWeb of Science.

По результатам исследования получено 2 патента на изобретениеРоссийской Федерации.Структура и объем диссертацииДиссертационная работа представлена в виде рукописи, имеет следующуюструктуру: титульный лист, оглавление, введение, обзор литературы, описаниематериалов и методов исследования, 9 глав собственных исследований,заключение, итоги выполнения диссертационной работы, выводы, перспективныенаправления дальнейшего развития темы диссертационного исследования,практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, списоклитературы.

Работа выполнена печатным способом на 429 страницах. Списоклитературы содержит 535 литературных источников: 174 – отечественных и 361 –зарубежный. Работа оформлена с использование 109 таблиц, 29 рисунков и 25схем.20ГЛАВА 1. ПРИРОДНЫЕ, ХИМИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫЕ,СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОГРИБКОВЫЕПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ СОЕДИНЕНИЙ ИПРОБЛЕМЫ, ВОЗНИКАЮЩИЕ В ПРОЦЕССЕ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ВКАЧЕСТВЕ АНТИСЕПТИКОВ, ДЕЗИНФЕКТАНТОВ, КОНСЕРВАНТОВИ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ (обзор литературы)Микроорганизмы миллионы лет благополучно сосуществуют с другимиживыми организмами и проявляют наибольшую генетическую и метаболическуюактивность.

Микробы разработали различные механизмы, чтобы выживать внеблагоприятныхусловиях,создаваемыхконкурентнымиэкологическимипроблемами. Инфекция – это вторжение в организм хозяина вредоносныхмикроорганизмов (микробные патогены), которые затем размножаются в теснойвзаимосвязи с тканями хозяина. Инфекции могут различаться по степени тяжестии могут варьироваться от латентных до молниеносных [114; 113; 397; 229; 530;138].В течение долгого времени происходило непрерывное сражение междулюдьми и множеством микробных патогенов. Противомикробные препаратыотносятся к числу немногих, которые вылечивают путем устранения патогенныхмикроорганизмов.

Разработка противомикробных препаратов для клиническогоприменения была самой успешной в медицине [16].Противомикробныепрепараты активны в отношении важных компонентов основных областеймикробного обмена, а именно, синтеза клеточной стенки, синтеза белка, синтезарибонуклеиновой кислоты (РНК), синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты(ДНК) и промежуточного метаболизма [115; 324; 314].Успешное использование противомикробных средств для ингибирования иликвидацииинфекционныхорганизмовсталкиваетсясопределеннымитрудностями, поскольку микробные патогены развивают различные формырезистентности к лекарственным средствам.Использование антимикробныхпрепаратов расширяется и, соответственно, увеличивается уровень и сложность21резистентности.

Возникновение резистентности к нескольким противомикробнымагентам в микробных патогенах стало ведущей проблемой общественногоздравоохранения, поскольку существенно снижается количество доступных, аиногда и нет эффективных противомикробных средств, для лечения инфекций,вызванныхэтимипатогенами.Микробныепатогенымогутпроявлятьустойчивость к противомикробным агентам с помощью различных механизмов,таких как возникновение мутаций, селекция или получение резистентных генов отдругихмикробиологическихпатогенов.Пациенты,инфицированныерезистентными патогенами, часто страдают от неэффективного лечения, котороеобычно имеет неблагоприятный исход, особенно в случае инфекционныхпроцессов с тяжелым течением [441; 427].В настоящее время наиболее широко используемые противомикробныеагентыподверженырезистентности,идаженекоторыеновыеагентысталкиваются с одной и той же проблемой. Преодоление резистентности обычнодостигалосьпутемобнаруженияновыхиспользованием производных, полученныхпротивомикробныхагентовполусинтетическимиилиметодами,которые не подвержены существующие механизмам устойчивости.

Поэтому,поиск новых соединений, понимание механизма действия препаратов и того, какработают механизмы сопротивления микроорганизмов, проблемы, с которымисталкивается химиотерапия инфекционных заболеваний, и способы решения этихпроблем не теряют актуальность и в 21 веке [115; 445; 523; 392].Все противомикробные средства, используемые в настоящее время, можноразделитьнадвегруппы:препараты,применемыедляустранениямикроорганизмов вне организма человека, в окружающей среде (дезинфектанты иконсерванты) и химиотерапевтические препараты, используемые для устранениямикроорганизмов на поверхностях и в организме человека (антисептики иантибиотики) [116; 398; 514].221.1.

Природные, химически модифицированные, синтетическиепротивомикробные и противогрибковые препараты на основе различныхклассов соединений, применемые для устранения микроорганизмов внеорганизма человека, в окружающей среде (дезинфектанты и консерванты)Внастоящеевремядоступномножестворазличныхвидовпротивомикробных препаратов (синтетических, полусинтетических, природных),которыеслужатразличнымцелямвмедицинских,ветеринарных,фармацевтических и других областях. Их роль в качестве дезинфицирующихсредств, консервантов для широкого спектра продуктов и материалов достаточновелика [71; 75; 21; 22; 155; 156; 159; 39; 144; 60; 111; 153; 154].Основными типами противомикробных и противогрибковых препаратов,применяемыхвкачестведезинфицирующихсредств,антисептиковиконсервантов, являются следующие органические и неорганические соединения[433; 31; 26; 12; 220]:- фенолы;- органические и неорганические кислоты, сложные эфиры и соли;- ароматические диамидины;- поверхностно-активные вещества;- антимикробные красители;- галогены;- соединения хлора;- хинолин и изохинолиновые производные;- спирты;- окислители;- соединения, увеличивающие, проницаемость мембран;- производные тяжелых металлов;- газообразные дезинфицирующие средства;- другие группы.23Исторически известно, что фенольные и натуральные дистилляты,содержащие фенолы, с хлором и йодом, являются наиболее ранними в арсеналеантисептиков.

И сегодня они пользуются широко в качестве дезинфицирующихсредств и в качестве консервантов для различных продуктов производства.Основное общее ограничение заключается в том, что они не должныиспользоваться там, где могут загрязнять продукты [356; 306; 251].В последнее время нитрофенолы в значительной степени заменяютсядругими химическими соединениями для защиты растений, для чего в свое времяони же пользовались с большой популярностью, хотя 4-нитрофенол по-прежнемунаходит применение как консервант в кожевенной промышленности [26; 104].В серии бисфенолов активность зависит от того каким образом связаныфенильные радикалы.

Галогенизация бисфенолов обеспечивает дополнительнуюбиоцидную активность.Большинствофенолов,которыеиспользуютсядляпроизводствадезинфицирующих средств, получают из смолы, полученной в качествепобочного продукта при деструктивной (сухой) перегонке угля [205; 104; 26].Фенол получают с чистотой 99% [20]. Крезол (2-, 3- и 4-крезолы) долженсодержать менее 2% фенола. Некоторые дистилляты смолы содержат нейтральноемасло (диапазон кипения 205-296 °C), смешанное с фенолами, предназначеннымидля производства дезинфицирующих средств [205; 104; 433].Современныйфенольныхассортиментдезинфицирующихсолюбилизированныхсредствдовольноиширок.эмульгированныхНапример,такназываемые, «черные жидкости» являются важными фракциями каменноугольнойсмолы, солюбилизированными с мылом; «белые жидкости» получают путемэмульгирования фракций смолы.

Термин «прозрачная растворимая жидкость»также используется для описания солюбилизированных продуктов, таких каклизол [249; 461].Лизол представляет собой дезинфицирующее средство широкого спектра,демонстрирующее активность против вегетативных бактерий, микобактерий,грибов и вирусов. Большинство вегетативных патогенов, включая микобактерии,24погибают через 15 мин при разведении лизола в пределах от 0,3 до 0,6%.Бактериальные споры гораздо более устойчивы и есть данные, что споры Bacillussubtilis выживают в 2% лизоле в течение почти 3 дней.