Диссертация (Производные замещенных бензаминоиндолов и пирролохинолонов – новый класс соединений с противомикробной активностью), страница 2

В настоящее время имеется более пятнадцатимиллионовхимическихсоединенийспротивомикробнойактивностью,выделенных из природных источников и полученных химическим синтезом, нолишьдесяткиудовлетворяюттребованиям,предъявляемымпопротивомикробному действию и биологической безопасности [350; 207].В современных условиях, исследования, которые базируется на одном изфундаментальных принципов преодоления резистентности микроорганизмов –поиск новых соединений с антимикробной активностью и, может быть, с иныммеханизмом действия – несомненно, вызывают интерес [52; 103].В течение последних десятилетий неизменно актуальными остаются работыв области химии индола и его производных.

Это обусловлено тем, что индольнаяструктура лежит в основе многих природных и синтетических физиологическиактивных веществ. Аминоиндолы традиционно занимают особое место в химиииндола. Индольный компонент является частым представителем живых систем,его содержат, например, молекулы незаменимой белковой аминокислотытриптофана и биогенного амина серотонина. Соединения с аминогруппой вбензольной части молекулы, как любые ароматические амины, могут даватьразличного рода производные с участием аминогруппы, это представляет особыйинтерес для синтеза новых соединений с биологической активностью [169; 171;526; 527; 185].8В работе проводились исследования по изучению взаимодействия βдиоксосоединений с замещенными аминоиндолами с различным положениемаминогруппы в бензольном кольце. Полученные амиды, енамины представляютинтерес сами по себе как биологически активные вещества, а также как исходныесоединения для получения трициклических гетеросистем – пирролохинолонов.Изучаемые соединения входят в структуру некоторых алкалоидов и коферментовбактериальных и животных дегидрогеназ, примером являются алкалоид«Вомипирин» и «Метоксантин» – кофермент PQQ.

Выявлено влияние новойгруппы соединений на физиологические характеристики микроскопическихгрибов [169; 171; 526; 527; 185; 41]. Производные пирролохинолинов ужеиспользуются для уничтожения клинически латентных микроорганизмов [194].Исследованнаяабиотическимгруппахимическимхимическихфактором,соединенийоказывающимявляетсяновымнеблагоприятноевоздействие на прокариотические микроорганизмы.

Полученные соединенияпроявляют противомикробную активность в отношении условно-патогенных ипатогенных микроорганизмов и со временем способны занять свое место врезерве противомикробных средств.Цель работыРазработка, получение нового класса синтетических лекарственных средств,на основе замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов, способных оказыватьпротивомикробное действие на прокариотические микроорганизмы и научнопрактическоеобоснованиепротивомикробнойактивностибезопасногоиндолиламидовиспользованияивыявленнойпирролохинолоновповышения эффективности противомикробной химиотерапии.для9Задачи исследованияВ соответствии с поставленной целью при выполнении работы решалисьследующие задачи:1. Синтезировать серию индолиламидов и пирролохинолонов на основезамещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов.2.

Исследовать способность полученных химических соединений оказыватьпротивомикробное действие на рост прокариотических микроорганизмов.2.Определитьчувствительностьтест-штаммовусловно-патогенныхмикроорганизмов и опытных штаммов условно-патогенных и некоторыхпатогенныхмикроорганизмов,Streptococcaceae,представителейBacillaceae,семействEnterobacteriaceae,Micrococcaceae,Moraxellaceae,Pseudomonadaceae, Sphingomonadaceae, Xanthomonadaceae к новой группесоединений.3. Изучить токсические эффекты новой группы соединений, производных 4-, 5-,6-, 7-аминоиндолов при воздействии на клетки прокариот и эукариотическиеклетки in vitro.4.

Исследовать возможность воздействия на генетический материал клетокпрокариот синтетических производных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов in vitro.5.Определитьоструютоксичностьпотенциальныхпротивомикробныхсоединений, производных 4-, 6-, 7-аминоиндолов при различных путях введения вусловиях in vivo.6.Исследоватьчувствительностьтест-штаммовмикроорганизмовкпотенциальным противомикробным соединениям, производным 4-, 6-, 7аминоиндолов в условиях экспериментальной инфекции in vivo.7.Установитьведущиезакономерностизависимостипротивомикробнойактивности от структуры молекулы и характера заместителей в исследуемыхиндолиламидах и пирролохинолонах.10Научная новизна исследованияПредложено и обосновано научное направление по получению и изучениюнового поколения противомикробных соединений анилидной группы.

При этомреализованы синтетические возможности использования в качестве исходныхсоединений, замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов, синтезирована серия,содержащая нециклические и циклические индолиламиды и пирролохинолоны,доказана перспективность целенаправленного синтеза биологически активныхсоединений на основе ароматических аминов индольного ряда. В результатеисследования реакций 4-амино-2-фенилиндола с β-кетоэфирами (этиловымэфиром ацетоуксусной кислоты, этиловым эфиром трифторацетоуксуснойкислоты) были получены нециклический амид (соединение с лабораторнымшифром 6D), пирролохинолон (соединение с лабораторным шифром 17),дигидропирролохинолон (соединение с лабораторным шифром 5D). Реакцииразлично замещенных 5-аминоиндолов с 4,4,4-трифторацетоуксусным эфиром втермических условиях шли преимущественно с участием сложноэфирной группыкетоэфира.

При этом образовывались соответствующие амиды нециклическогостроения (соединения с лабораторными шифрами 2D, 3D, 32D, 43D, 64D, 66D,235D). Образование циклических амидов из 5-аминоиндолов не зафиксировано.Замыкание цикла с одновременной ароматизацией наблюдалось лишь для одногоамида в трифторуксусной кислоте с получением пирролохинолона (соединение слабораторным шифром 39D).

Первичная реакция 6-аминоиндолов с 4,4,4трифторацетоуксусным эфиром в бензоле со следами соляной кислоты приводилак образованию соответствующих амидов, то есть превращение реализовывалосьза счет этоксикарбонильной группы кетоэфира. При этом в зависимости отприроды заместился у пиррольного атома азота шло образование нециклическихамидов (соединения с лабораторным шифром 243D, S3), циклического амида(соединение с лабораторным шифром 7D), пирролохинолонов (соединения слабораторнымикаталитическимишифрамиТФПХ,количествамиКПХ).ледянойПрикипяченииуксуснойкислотывбензолес7-амино-2,3-11диметилиндол и трифторацетоуксусный эфир реагировали с образованиемциклического амида (соединение с лабораторным шифром НD), в кислотныхусловиях (кипящая вода - трифторуксусная кислота) циклический амид (HD) сотщеплениемводы(лабораторныйароматировалсяшифртрифторметилпиррохинолон1D),впод(лабораторныйтрифторметилпирролохинолондействиемшифр1D)диметилсульфатаметилировалсяпопиридоновому и пиррольному атомам азота и при этом образовывался дваждыметилированный трифторметилпирролохинолон (лабораторный шифр 4D).Впервые определена способность замещенных амидов и пирролохинолоновна основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов оказывать неблагоприятное воздействие нарост тест-штаммов прокариотических микроорганизмов Stаphylоcоссиs аиrеиs25923 АТСС, Stаphylоcоссиs аиrеиs АТСС 6538-Р, Stаphylоcоссиs аиrеиs 43300АТСС (МRSА), Еsсhеriсhiа соli 25922 АТСС, Рsеиdоmопаs аеrиginоsа 27853 АТСС,Strерtососсиs руоgеnеs 1238 АТСС, Strерtососсиs руоgеnеs 19615 АТСС,Strерtососсиs рпеиmопiае 49619 АТСС, Sаlmопеllа епtеritidis 5765 АТСС, Shigеllаsоппеi S-form, Рsеиdоmопаs аеrиginоsа 453, Еsсhеriсhiа соli М-17, Stаphylоcоссиsаиrеиs 906, Епtеrососсиs fаесаlis 19433 АТСС, Сitrоbасtеr frеипdii 101/57, Рrоtеиsvиlgаris «Цвemкoв», Кlеbsiеllа рпеиmопiае 13883 АТСС, Васillиs сеrеиs 96,Мусоbасtеriит tиbеrсиlоsis.Впервые выявлена противомикробная активность замещенных амидов ипирролохинолонов на основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов в результате исследованияболее 3000 штаммов опытных грамположительных и грамотрицательныхмикроорганизмов, представителей семейств Micrococcaceae, Streptococcaceae,Bacillaceae,Enterobacteriaceae,Sphingomonadaceae,Moraxellaceae,Xanthomonadaceae,являющихсяPseudomonadaceae,возбудителяминеспецифических и некоторых специфических инфекционных заболеванийчеловека in vitro.Впервые проведен скрининг противомикробной активности замещенныхамидов и пирролохинолонов на основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и отобрана12группа амидов, полученных на основе замещенных 4-, 6- и 7-аминоиндолов снаибольшей активностью.Впервые изучена острая токсичность потенциальных противомикробныхсоединений при различных путях введения в условиях in vivo и определено, чтонаиболее активные амиды, полученные на основе замещенных 4-, 6- и 7аминоиндолов являются практически нетоксичным соединениям.Впервые изучен спектр и тип противомикробного действия соединений спотенциальной противомикробной активностью, производных 4-, 5-, 6-, 7аминоиндолов.Синтетическиепроизводные4-,5-,6-,7-аминоиндоловпродемонстрировали различный спектр противомикробного действия от узкого доширокого,включающегоспособностьподавлятьростиразмножениеграмположительных и грамотрицательных штаммов микроорганизмов.