Диссертация (Производные замещенных бензаминоиндолов и пирролохинолонов – новый класс соединений с противомикробной активностью), страница 8

Это, как полагают, является результатом эффективной40системы выброса в устойчивых штаммах. Тем не менее, кристаллическийфиолетовый не находит широкого применения в качестве антибактериальногоагента, и клиническая значимость исследований противомикробной активности,таким образом, остается неопределенной [345; 433; 411; 308; 316].Хиноны – это натуральные красители, которые придают цвет многимформамфлорыифауны.Химическионипредставляютсобойдикетоциклогексадиены, простейшим членом которых является 1,4-бензохинон[139].Что касается токсичности для бактерий, плесени и дрожжей, наиболеепредпочтительны нафтахиноны, которые по активности следуют в следующемпорядке: фенантренхиноны, бензохиноны и антрахиноны [25].Наиболее важными микробицидными галогенонесущими препаратамиявляются соединения йода, хлора и брома.

Фтор является слишком токсичным,раздражающим и агрессивным для использования в качестве дезинфицирующегосредства, хотя, фториданионы, как было показано, индуцируют бактериальныйлизис. Наиболее применяемые биоциды – йод, йодфоры и хлор-высвобождающиесоединения (те, которые являются бактерицидными в силу «доступногогалогена») [388; 101].Йод был впервые применен для обработки ран около 140 лет назад и, какбыло показано, является эффективным микробицидным средством с быстрымлетальным эффектом для бактерий и их спор, плесени, дрожжей и вирусов [433;119].К сожалению, йодные растворы окрашивают ткани и, как правило,токсичны [255; 43].Повидон-йод спорициден и повязка с повидон-йодом уменьшает количествожизнеспособных спор Bacillus globigii на коже более чем на 99% за 1 ч, чтоговорит о том, что этот иодофор способен подавлять за короткое времяспорообразующие микроорганизмы на коже.

Показано, что повидон-йодэффективенпротиврядаMRSA-штаммов,Chlamydia,Herpessimplex,аденовирусов и энтеровирусов и значительно уменьшает микрофлору кожи,41демонстрируя пригодность для предварительной хирургической обработки рук[516; 416; 7; 443; 482; 107; 51].Соединения хлора обычно используются в качестве дезинфицирующихагентов в пищевой промышленности из-за их высокой антимикробнойэффективности, низкой токсичности для человека, широкого спектра примененийи низкой стоимости, но имеют недостатки в том, что являются раздражающими иагрессивными.

Соединения с органическим хлором менее раздражающие икоррозионные, чем соединения с неорганическим хлором, и обладают большейстабильностью, но медленнее действуют с точки зрения бактерициднойэффективности. Гипохлориты обладают широким антибактериальным спектром,хотя они менее активны против спор, чем против неспорулирующих бактерий, иобладают низкой активностью против микобактерий [231; 388; 354; 90; 8; 67; 57;157].Было обнаружено, что хлорнезистентные бактерии не подвержены влияниюброма, но их легко убивают растворами хлорбромидов.

Такие смеси могут иметьзначение при дезинфекции природных вод. Органические соединения хлора (Nхлорсоединения), которые содержат группу =N-Cl, проявляют микробициднуюактивность. Примерами таких соединений являются хлорамин-Т, дихлорамин-Т,галазон, а также дихлоризоциануровая кислота, дихлоризоцианураты натрия икалия [433; 83; 84].Хлор-высвобождающие вещества продолжают широко изучаться. Изученаих спорицидная активность, противовирусная эффективность и полезность встоматологической практике [329; 483; 317; 425; 354; 403].Хлороформ (CHCl3) [18] используется в качестве консерванта во многихфармацевтических продуктах, предназначенных для внутреннего использования,более ста лет.

Хлороформ не присутствует в качестве одобренного материала впоследней версии Cosmetics Directive [241], но по-прежнему включен вБританскую фармакопею [205], как общий анестетик и консервант, в СШАполностью запрещен.42Антимикробная активность брома была впервые обнаружена в 1930-х годах,но только через 30 лет она была коммерчески использована при дезинфекцииводы.Наиболеечастоиспользуемымокислительнымбиоцидомврециркуляционных водах является хлор, а бром был предложен в качествеальтернативы. Молекулярныйкоммерческихцелях.Длябром в чистом виде не используетсяэтогоприменяетсяактивированныйвбромид,полученный путем взаимодействия бромида натрия с сильным окислителем,таким как гипохлорит натрия или газообразный хлор, а также органическиевещества, высвобождающие бромы, такие как N-бром-N-хлордиметилгидантоин(БХДМГ) [262].В ряду производных хинолина, проявляющих антимикробную активность,различаюттриосновныегруппы:замещенные8-гидроксихинолина,4-аминохинолина и изохинолина.

Однако, было показано, что вновь изученныепроизводные хинолина, такие как гидразинохинолины, пиридазинохинолин испироиндохинолин также обладают противомикробной активностью [260; 383;505; 17].8-Гидроксихинолин (оксин) обладает антибактериальной активностьюпротивграмположительныхбактерий,ногораздоменьшепротивграмотрицательных организмов, также обладает противогрибковой активностью,хотя и в меньшей степени [137; 17].Производные 4-аминохинолина – это ПАВ, которые также попадают в этугруппу. Наиболее важными среди них являются ацетат лауролина и хлориддеквалинаактивностью,(бис-ПАВ).особенноОбапротивсоединенияобладаютграмположительныхантибактериальнойбактерий,атакжезначительной активностью против многих видов дрожжей и грибов [69; 175].Наиболее важным производным изохинолина является хлорид хедакина.Четвертичная соль изохинолина обладает антибактериальной и противогрибковойактивностью и считается одним из наиболее активных противогрибковых агентовПАВ [433].43Известно, что спирты обладают антимикробными свойствами.

Как правило,алканолыпоказываютбыструюбактерициднуюактивность,включаякислотоустойчивые бациллы, но не являются спорицидными. Они обладаютнизкой активностью против одних вирусов, но являются вирулицидными поотношению к другим [100; 321].Этанол является быстро летальным для неспорообразующих бактерий иразрушает микобактерии, но неэффективен во всех концентрациях противбактериальных спор. Обезвреживание спор B.subtilis может быть достигнутопутем обработки этанолом только при 65 °C [446].Наиболее эффективная концентрация составляет около 60-70%. Растворыйода или хлоргексидина в 70% спирте могут быть использованы дляпредоперационной дезинфекции кожи.

Этанол используется в косметическихсредствах из-за его относительно незначительного запаха и раздражающегодействия. Средства для рук на спиртовой основе становятся все болеепопулярными для дезинфекции. Гигиена рук имеет особое значение длямедицинских профессий, с целью предотвращения внутрибольничных инфекций,вызванных перекрестной передачей микроорганизмов. Было показано, чтособлюдение режима кожной дезинфекции улучшается за счет введения моющихсредств для рук на спиртовой основе по сравнению с мылом и водой. Тем неменее, есть некоторые спорные вопросы об эффективности таких средств.Несмотря на то, что в некоторых исследованиях сообщалось, что спиртовыерастворы более эффективны, чем мытье рук с антисептическим мылом и водой,другие исследователи настаивают, что такие средства менее эффективны [532;370; 282; 469].Метиловый спирт обладает низкой антибактериальной активностью и неявляется спорицидным.

Кроме того, он потенциально токсичен и поэтому малоиспользуется. Однако свежеприготовленные смеси спиртов (особенно метанола) игипохлорита натрия весьма спорицидны [201; 393; 272].Изопропиловый и н-пропиловый спирты являются более эффективнымибактерицидами, чем этанол, но не являются спорицидными. Они смешиваются с44водой во всех пропорциях, но изопропиловый спирт имеет менее неприятныйзапах, чем н-пропиловый спирт, и считается подходящей альтернативой этанолу вразличных косметических средствах либо как растворитель, либо как консервант.Изопропиловыйспиртобладаетвирициднойактивностью,нонек«гидрофильным» (не липидным) вирусам. Продемонстрирована инактивацияВИЧ-1 изопропиловым спиртом [485; 296; 490; 76].В дополнение к антимикробным свойствам бензиловый спирт являетсяслабымместныманестетиком.Онобладаетактивностьюпротивграмположительных и грамотрицательных бактерий и против плесени [289].Фенилэтиловый спирт является антимикробным агентом с селективнойактивностью против различных бактерий, особенно грамотрицательных, и былрекомендован для использования в качестве консерванта в офтальмологическихрастворах, часто в сочетании с другими микробицидами.

Из-за его более высокойактивности против грамотрицательных бактерий в культуральные среды можновключатьфенилэтанолдлявыделенияграмположительныхбактерийизсмешанной флоры, например, фенилэтиловый спиртовой агар [289; 124].Бронопол(2-бром-2-нитропропан-1,3-диол)обладаетвыраженнойантибактериальной активностью, но ограниченной активностью против грибов[478; 293; 174].Бронопол широко используется в качестве консерванта в фармацевтическихи косметических препаратах. Однако следует избегать его использования длясохранения продуктов, содержащих вторичные амины, поскольку побочнымпродуктом этой реакции является нитрозоамин, являющийся канцерогеном [478;426; 56; 100].Антимикробная активность 2-феноксиэтанола и других консервантов былаизучена в 70-х годах прошлого столетия.

Феноксиэтанол обладает значительнойактивностью против P.aeruginosa, но имеет меньшую активность против другихграмотрицательных и грамположительных бактерий. Используется в качествеконсерванта в виде 1% водного раствора [289; 66].45Хлорбутол(хлорбутанол)являетсяантибактериальнымипротивогрибковым средством. Его типичная концентрация при использовании вкачестве фармацевтического консерванта составляет 0,3-0,5% мас/об [289].2,4-Дихлорбензиловый спирт имеет широкий спектр активности, но какпсевдомонады,такизолотистыестафилококкиприобретаюткнемурезистентность [478].Перекись (пероксид) водорода (H2O2) является привычным бытовымантисептиком.

Она была обнаружена в 1818 году и признана агентом,обладающим антибактериальными свойствами. Растворы перекиси водородаобладаютдезинфицирующими,антисептическимиидезодорирующимисвойствами [297; 452; 402; 517; 77; 38].Надуксусная (перуксусная) кислота (CH3-COOOH) использовалась вкачестве антибактериального агента с 1955 года. Перуксусная кислота имеетширокий спектр активности, включая бактерии и их споры, плесени, дрожжи,водоросли и вирусы. Раствор перуксусной кислоты находит широкое применениев пищевой промышленности и для дезинфекции осадка сточных вод [434; 354].Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) была предметом интенсивногоисследования в течение многих лет [433].В медицине ЭДТК обычно используют в качестве натриевых или кальцийнатриевыхсолей.Натрий-кальциевыйэдетатиспользуетсяприлеченияхронического отравления свинцом, натриевые соли используются клинически дляхелатирования ионов кальция, тем самым уменьшая кальций в сыворотке.