Диссертация (Производные замещенных бензаминоиндолов и пирролохинолонов – новый класс соединений с противомикробной активностью), страница 9

ТакжеЭДТК применяется в качестве стабилизирующего агента в некоторых инъекцияхпрепаратах и для глазных капель. Некоторые грамотрицательные бактериистановятся чувствительными к лизоциму в присутствии ЭДТК в трис-буфере ипри этом ЭДТК индуцирует лизис P.aeruginosa [454; 197; 295].Пермеабилизаторы (пермеабилизирующие агенты) являются химическимисоединениями,которыеувеличиваютбактериальнуюпроницаемостьдлябиоцидов. Такие химические вещества включают хелатирующие агенты,46описанные выше, поликатионы, лактоферрин, трансферрин и соли некоторыхкислот [489].Поликислоты, такие как поли-L-лизин (лизин20; ПЛЛ), индуцируютвысвобождениелипополисахарида(ЛПС)изнаружноймембраныграмотрицательных бактерий.

Организмы, обработанные ПЛЛ, значительно болеечувствительны к гидрофобным антибиотикам [489].Лактоферрин,измененяяпроницаемостьмембран,повышаетвосприимчивость бактерий к лизоциму и антибиотикам, таким как пенициллин,что приводит к синергетическим сочетаниям [507; 225; 246; 359; 450].Считается, что трансферрин, железосвязывающий белок, оказывает сходноедействие с лактоферрином. Было также продемонстрировано, что молочнаякислота изменяет проницаемость наружной мембраны грамотрицательныхбактерий, но при низком значении рН. Молочная кислота не является хелатором,как лимонная, глюконовая и яблочная кислоты, но рассматривается какпротонирующийкарбонильныеагентгруппы,анионныхчтокомпонентов,приводиткимеющихослаблениюфосфатныеимежмолекулярныхвзаимодействий между компонентами наружной мембраны микроорганизмов[179; 266].Историческиописаноиспользованиевысокихконцентрацийсоли,используемых эмпирически в процессе соления в качестве консерванта для мяса,а также использование медных и серебряных сосудов для предотвращениязагрязнения воды путем роста микробов.

Соль по-прежнему используется внекоторых частях мира в качестве консерванта для мяса, а соли тяжелыхметаллов, особенно серебра, ртути, меди и, в последнее время, олова, все ещеиспользуются в качестве противомикробных агентов. Производные меди, ртути,серебра и олова также находят применение в качестве антисептиков иконсервантов. В дополнение к обладанию антимикробной активностью сами посебе многие ионы металлов необходимы для активности других лекарственныхсредств.

Типичным примером является 8-гидроксихинолин, для которого47требуется Fe2+ для активации. Доказана взаимосвязь между антимикробнымисоединениями и катионами металлов [508; 309].Медные соединения в основном используются в лесной, бумажной илакокрасочной промышленности в качестве консервантов, но из-за токсичностипрактическинеиспользуютсявфармацевтическойикосметическойпромышленности [533; 288].Серебро и его соединения нашли применение в качестве антимикробныхсредств с древних времен и используются и в настоящее время [432; 206; 460; 204;429; 473].Олигодинамическое действие серебра, исторически использовалось всистеме очистки воды.

Эффективность хирургической повязки, высвобождающейсеребро, исследовалась с использованием системы нейтрализации, чтобыпродемонстрировать,чтообразующиесяионыAg+отвечаютзаантибактериальные эффекты этой повязки. При концентрации 10 -9-10-6 моль/л Ag+является чрезвычайно активным биоцидом [477; 435; 315; 227].Ртуть – долгое время применялась еще алхимиками, арабскими врачами идругими медиками. В 1850-х годах в соли ртути включали фенол, гипохлориты ийод, дополняющие противомикробные препараты, имеющиеся в распоряженииврача.

В настоящее время применение pтути в медицине уменьшилось, хотя рядорганических производных ртути используют по сей день в качествебактериостатических и фунгистатических агентов, в качестве консервантов ибактерицидов в инъекционных растворах, например, меркурохром, нитромерзол,тиомерсал и фенилмеркурический нитрат. Соли, такие как стеарат, олеат инафтенат, до недавнего времени широко использовались для сохранениядревесины, текстиля, красок и кожи [89; 395; 434; 45].Меркурохром (динатрий-2,7-дибром-4-гидроксимерфурилоцефан) теперьпредставляет только исторический интерес. Это был первый препарат,содержащий органическую ртуть, который можно было использовать в медицине,и водный раствор пользовался популярностью в качестве заменителя йодныхрастворов в качестве дезинфицирующего средства для кожи [433].48Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов имедикаментов США в 1998 году решило запретить применение меркурохрома допроведения дополнительных исследований.Нитромерзолактивенпротиввегетативныхмикроорганизмов,нонеэффективен против спор и кислотоустойчивых бактерий.

В основномиспользуется в США [434; 433].Тиомерсал (мертиолат, натрий-о-(этилгидраргирумтио)-бензоат) – этопроизводное ртути использовалось в качестве дезинфицирующего средства длякожи, а в настоящее время используется в качестве фунгицида и консерванта(0,01-0,02%) для биологических продуктов, например, бактериальных и вирусныхвакцин. Он обладает противогрибковыми свойствами, но не действует на споры.Растворы устойчивы при автоклавировании, но менее стабильны при воздействиисвета или щелочей, и также они несовместимы с различными химическимисоединениями, включая соли тяжелых металлов [289].Нитрат фенилртути (ФРН) – это органическое производное используется вкачестве консерванта в многодозовых контейнерах парентеральных инъекций иглазных капель.

Нитрат фенилртути является полезным консервантом и такжеиспользуется в качестве спермицида. Растворы фенилртутных нитратов прикомнатной температуре неэффективны против бактериальных спор, но обладаютпротивогрибковой активностью и используются при хранении бумаги, текстиля икожи. Комплекс ацетата фенилртути (ФРА) с динафтилметансульфонатом натрия,обладает более высокой активностью и характеризуется более интенсивнымпроникновением в кожу [289; 297].Ацетат фенилртути (ФРА) имеет такую же активность, свойства иприменение,какиФРН,иприменяетсявкачествеконсервантавфармацевтической и других областях [289].Оксид олова(IV) в одно время использовался в качестве пероральноголекарственного средства для лечения поверхностных стафилококковых инфекций.В последнее время органические производные олова используется в качествефунгицидов и бактерицидов, а также как текстильный и древесный консервант.49Эти соединения используются в качестве биоцидов в бумажной и лакокрасочнойпромышленности, а в сельском хозяйстве - как фунгициды и пестициды [423;456].Исследовано использование титана в качестве противомикробного средствав полости рта.

Гранулы титана проявляли очень низкую антибактериальнуюактивность. Но титан нашел применение в медицинских имплантатах, включаяимплантаты зубов. Титановые поверхности, обработанные ионами фтора,демонстрировали антимикробную активность, но это объясняется не тольковозможным высвобождением ионов фтора, а возможно, образованием комплексатитанфторида на поверхности имплантата [347; 531].Анилиды, общей формулы C6H5-NH-COR, салициланилид (R=C6H4OH) идифенилмочевина(карбанилид)(R=C6H5•NH),являютсяосновойдляпротивомикробных средств [11; 122].Салициланилид использовался в виде мази для лечения стригущего лишая,но концентрации выше 5% не использовались в лекарственных препаратах из-зараздражениякожи.Фотосенсибилизирующиесвойстваегопроизводныхограничивают их использование в любой отрасли, где они могут контактировать скожейчеловека.Крометого,многиеработники,которыеисследовалигермицидные мыла, то есть обычные мыльные продукты с добавлениемгалогенированного салициланилида, карбанилида или, в этом случае, фенольныхсоединений,такихкакгексахлорфенилиДХМК,сомневалисьвихнеобходимости, хотя некоторые могут действовать как дезодоранты, разрушаямикроорганизмы кожи, которые реагируют с потом, вызывая запах тела [433].Врезультатеобширногоисследования,3,4,4'-трихлоркарбанилид(трихлокарбан), стал одним из наиболее мощных из семейства карбанилидов(дифенилмочевины),обладающихбиоциднымисвойствами.Трихлокарбанингибирует рост многих грамположительных бактерий, включая MRSA иванкомицинрезистентныйэнтерококк(VRE),нонеактивенпротивграмотрицательных микроорганизмов.

Как и салициланилиды, он не нашелприменения в средствах, которые могут контактировать с кожей человека,50несмотря на то, что был высоко оценен как активный ингредиент некоторыхдезинфицирующих мыл [499].Способ действия салициланилидов и карбанилидов (дифенилмочевины)подробно изучено. Эти соединения обязаны своим бактериостатическимдействием способностью разряжать часть протонной движущей силы, тем самымингибируя зависящие от нее процессы, то есть активный транспорт иэнергетический обмен [434; 433].Известно большое число химических соединений различных классов,являющихся полезными консервантами.2,6-диметил-1,3-диоксан-4-илацетат (диметоксан) находит применение вкачестве консерванта для эмульсий, промышленных процессов на водной основе,эмульсионных красок [13].5-Бром-2,4-диметил-5-нитро-1,3-диоксан-6-илацетат(бронидокс)используется в качестве консерванта для туалетных принадлежностей.

Он активенпротив бактерий, грибов и Pseudomonas [433].Имидазолины введены в практику в качестве сельскохозяйственныхфунгицидов еще в 1946 году. Другие производные, содержащие имидазольныйцикл, недавно нашли успешное применение в качестве консервантов. Два из нихявляются производными 2,4-диоксотетрагидроимидазола (имидазолидонов) [433;442; 352].В 1970 году было описано семейство имидазолидинилмочевины дляиспользования в качестве консервантов.