Диссертация (Производные замещенных бензаминоиндолов и пирролохинолонов – новый класс соединений с противомикробной активностью), страница 10

Один из них, под названием N,N"метилен-бис-[5'[1-гидроксиметил]-2,5-диоксо-4-имидазолдинил-мочевина] болееактивен против бактерий, чем грибов. Большинство микробиологических данныхоснованы на пробных тестах в косметических препаратах, которые имеютбольшое значение для косметической микробиологии [198; 30].Диазолидинилмочевинапоказываетантибактериальнуюактивностьширокого спектра действия с некоторой активностью против плесневых грибов.Он в два раза активнее, чем имидазолидинилмочевина и часто используется в51сочетании с метил- и пропилпарабенами для обеспечения дополнительнойактивности против плесени [433].Вкачествеизотиазолонов,противомикробныхкоторыенаходятконсервантовприменениевиспользуютсяразличныхрядотрасляхпромышленности [389].Представителями изотиозолинов являются хлор-2-метил-4-изотиазолин-3он (ХМИТ) и 2-метил-4-изотиазолин-3-он (МИТ). Смесь этих двух производныхизотиазолина используется в качестве консерванта для эмульсионных красок,активна в концентрациях 2,25-9 мкг/мл против широкого спектра бактерий,грибов и бактерий рода Pseudomonas, а также является мощным альгистатом.

Савгуста 2001 года в ЕС любой продукт, содержащий ХМИТ/МИТ в соотношении3:1, превышающий 15×10−6 должен содержать соответствующее предупреждениеоб опасности [247].1,2-Бензизотиазолин-3-он (БИТ) доступен в продаже в различных составах ирекомендуется в качестве консерванта для промышленных эмульсий, клеящихвеществ, полиролей, клея, бытовых и бумажных изделий. Он обладает низкойтоксичностью для млекопитающих, но недопустим в качестве консерванта длякосметики. При концентрациях, ингибирующих рост, БИТ мало влияет нацелостность мембраны S.aureus, но значительно ингибирует активный транспорти окисление глюкозы, а также оказывает заметное влияние на тиолсодержащиеферменты [237; 235; 319].Уротропин (гексаметилентетрамин, гексамин) использовался в качествеантисептика мочевыводящих путей с 1894 года.

Его активность объясняетсямедленным высвобождением формальдегида [433; 134].Эфирные масла использовались эмпирически на протяжении всей истории вкачестве консервантов и не теряют привлекательность как естественныеконсерванты по настоящее время. Масло Melaleuca alternifolia (чайное дерево) всечаще включается в потребительские товары в качестве противомикробногоагента. Исследования показали, что масло чайного дерева является эффективнымпротивомикробнымсредством,демонстрирующимактивностьпротив52устойчивого к метициллину S.aureus, дрожжей и вируса простого герпеса [360;213; 373; 261; 310].

Тимол и карвакрол (изомер тимола) считаются активнымингредиентом нескольких эфирных масел и встречаются в растениях, таких кактимьян и орегано. Эфирные масла орегано и тимьяна являются сильнымимикробицидами для грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибови очень эффективны против E.coli O157: H7 [384; 209; 390; 191]. Карвакролпроявляет антимикробную активность, дестабилизируя цитоплазматическуюмембрану и действуя как протонный обменник [486]. Тимол также нашелприменение в качестве активного ингредиента в средствах для ополаскивания рта.Антисептик Листерин, который содержит эфирные масла тимола, ментола иэвкалипта демонстрирует антимикробную активность против микроорганизмовзубной бляшки [268; 269; 394].

Было также показано, что эфирные масладействуют синергически с другими противомикробными агентами и физическимиусловиями [323; 452; 528]. Были выделены и исследованы другие эфирные масла сразличной степенью антимикробной активности [323; 468; 390; 191].Газовая стерилизация – это использование газов в качестве стерилизующихилидезинфицирующихсредств.Описаноиспользованиегазообразногоформальдегида при дезинфекции больничных постельных принадлежностей иодеяливсочетаниитеплочувствительногоснизкотемпературнымматериала[214;357].паромОкисьдлядезинфекцииэтиленаобладаетбактерицидной, микобактериоцидной, спорицидной, фунгицидной и вирициднойактивностью. Используются также другие газы для газовой стерилизации –пропилен оксид, β-пропиолактон, озон, метил бромид и глицидальдегид [433].Озон (O3), является аллотропной формой кислорода.

Он обладает мощнымиокислительнымисвойствами,препятствуетбактериальномуростуибактерицидным, вирицидным и спорицидным, хотя споры в 10-15 раз болееустойчивы, чем бактерии, не образовывающие споры [292; 413]. Газообразныйозон реагирует с аминокислотами, РНК и ДНК. Он химически нестабилен в воде,но активность сохраняется из-за генерации свободных радикалов, включая HO.Синергические эффекты были показаны при одновременном использовании53ультразвука и ионизированных отрицательно заряженных частиц. Использованиеозона возможно для дезинфекции пищевых продуктов [327; 264].Углекислый газ в безалкогольных напитках препятствует развитиюразличных типов бактерий. Рост психротропных слизистых бактерий заметноингибируется углекислым газом в атмосфере [230; 433].1.2. Природные, химически модифицированные, синтетическиепротивомикробные и противогрибковые химиотерапевтические препаратына основе различных классов соединений, используемые для устранениямикроорганизмов на поверхностях и в организме человекаВ настоящее время в качестве препаратов для антибиотикотерапиииспользуются следующие группы и отдельные противомикробные средства:-препараты,подавляющиецефалоспорины,синтезклеточнойкарбопенемы,монобактамы,нарушающиефункциистенки(пенициллины,гликопептиды,циклосерин,фосфомицин);-препараты,цитоплазматическоймембраны(полимиксины, полиеновые антибиотики, даптомицин, градимицидин);- препараты, ингибирующие синтез белка (аминогликозиды, тетрациклины,макролиды,линкозамиды,левомицетиноксазолидиноны (линезолид),(хлорамфеникол),хинупристин и дальфопристин,азалиды,мупироцин,нитроимидазолы, спектиномицин, фузидиевая кислота);-препараты,ингибирующиесинтезнуклеиновыхкислот(анзамицины,хинолоны/фторхинолоны, нитрофураны, нитроксолин, диоксидин);-препарты,нарушающиесинтезазотистыхоснованийиаминокислот(противоопухолевые (актиномицин D, оливомицин и др.) и противовирусныепрепараты);- препараты, ингибирующие промежуточные пути метаболизма (сульфаниламидыи ко-тримоксазол) [98; 10; 398; 514].54Существование микробиологических патогенов известно в течение многихлет [375; 376; 397], поэтому на протяжении всей истории продолжалась борьба смножеством уже существующих изученных и вновь исследуемых патогенныхмикроорганизмов, которые вызывают инфекционные заболевания [474; 229; 530].Открытие антимикробных агентов привело к успешному лечению и устранениюинфекций.

Ранее смертельные заболевания поддавались лечению у значительногочисла пациентов [202; 324]. Разработка противомикробных препаратов дляклинического применения наиболее успешна в отношении основных областеймикробного обмена веществ: синтеза клеточной стенки, синтеза белка, синтезаРНК, синтеза ДНК и промежуточного метаболизма [303; 314]. Однако открытиеантимикробных средств было ознаменовано появлением микробных патогенов,которые устойчивы к противомикробным препаратам, за счет приобретениямногочисленных механизмов резистентности, которые позволяют им уклонятьсяот действия антимикробных агентов. В результате многие микроорганизмы сталиустойчивыми практически к любым доступным антимикробным препаратам.

Этапроблема становится все более острой в 21 веке, и теперь ясно, чтофундаментальноепониманиемеханизмов,которыемикробныепатогеныразвертывают в развитии устойчивости, имеет важное значение для полученияновых знаний о способах борьбы с этой проблемой [363; 441; 427]. Пациенты,инфицированные лекарственно-устойчивыми микробными патогенами, чащедругих нуждаются в госпитализации и вынуждены длительно пребывать вбольнице.

Устойчивость микроорганизмов также вынуждает использовать болеетоксичные или более дорогие альтернативные противомикробные средства [311;405; 372; 447]. Резистентность к лекарственным средствам представляет собойрастущую глобальную угрозу для общественного здравоохранения, котораявключает в себя все основные микробные патогены и противомикробные средства[348; 445; 523; 392].Микробные клетки, как и любой живой организм, растут и делятся,неоднократно увеличивая биомассу, чтобы достичь количеств, необходимых длявозникновенияинфекционногопроцесса.Чтобырастииразмножаться,55микроорганизмыдолжнысинтезироватьилииспользоватьмногиетипыбиомолекул. Антимикробные агенты препятствуют специфическим процессам,которыенеобходимыдляихростаи/илиделения.Противомикробныехимиотерапевтические препараты можно классифицировать на основе клеточногокомпонента или системы, на которые они влияют и в дополнение к тому,индуцируют ли они гибель клеток – бактерицидные или просто ингибируют ростклеток – бактериостатические агенты [333; 439; 494; 487].