Диссертация (Возможности повышения эффективности и безопасности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий в рамках работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии), страница 4

Частота большихкровотечений была 1,2% в год при приеме ацетилсалициловой кислоты и 1,4%— aпиксабана без существенных различий частоты случаев внутричерепных,а также желудочно-кишечных кровотечений.1.5. Профилактика тромбоэмболических осложнений в особыхгруппах пациентов (пожилые пациенты, пациенты со сниженной СКФ,пациенты с высоким риском кровотечений)АртериальнаягипертензияикровотечениянапероральныхантикоагулянтахВлияние уровня артериального давления (АД) на риск геморрагическихосложнений на фоне приема антикоагулянтов показано на примере данныхисследований SPORTIF III и V [65]. У пациентов риск кровотеченийдостоверно возрастал с повышение уровня пульсового АД: при его среднемзначении 10,0-46,7 мм рт.ст. риск крупных кровотечений составлял 1,95%, при46,8-53,4 мм рт.ст.

– 1,78%, при 53,5-60,7 мм рт.ст. – 2,29%, а при 60,8-110,025мм рт.ст. он был максимальным – 2,72%. Кроме того, была отмеченакорреляциямеждучастотойгеморрагическогоинсультаиуровнемсистолического АД: так, в группе с уровнем систолического АД 84,0-122,6 ммрт.ст. риск кровоизлияния в мозг составлял 0,04% в год, а в группе 140,8-191,7мм рт.ст. – 0,32% в год.Таким образом, наличие АГ, действительно, является дополнительнымфактором риска кровотечений, причем, в меньшей степени, – в ходеклинических исследований, и, в большей степени, - в рутинной клиническойпрактике. В связи с этим можно рекомендовать более тщательный и жесткийконтроль за достижением целевых цифр АД у пациентов, находящихся натерапии антикоагулянтами.НарушениефункциипечениикровотечениянапероральныхантикоагулянтахПечень является органом, в котором синтезируется множество факторовсвертывающей системы крови.

Поражения и заболевания печени могутвызывать различные нарушения гемостаза, в частности, увеличениепротромбинового времени (ПВ) [67, 68]. Так, в исследовании Landefeld et al.была предпринята попытка выявить предикторы крупных кровотечений у 411пациентов, находящихся на длительной терапии антагонистом витамина К(АВК) варфарином. Геморрагические события достоверно коррелировали сухудшением функции печени [64]. В другом исследовании Bridgen et al. в ходенаблюдения за пациентами, получающими варфарин, повышение показателямеждународного нормализационного отношения (МНО) свыше 6,0 (целевыезначения 2.0-3.0) было зафиксировано у 65 человек; при этом была выявленадостоверная корреляция между выраженным повышением МНО и наличиемпоражения печени алкогольной или иной этиологии [21, 25].С учетом преимущественного выведения почками (на 80%) достаточнобезопасным потенциалом у пациентов с нарушением функции печени,26которым требуется проведение антикоагулянтной терапии, обладает прямойингибитор тромбина дабигатран.

Несмотря на то, что применение дабигатранане приводит к гепатотоксичности, у пациентов с тяжелыми нарушениямифункции печени его необходимо применять с осторожностью. Следует такжепомнить о том, что пациенты с активным процессом в печени повышениемуровня печеночных ферментов в 2 раза и более выше верхней границы нормыв исследования не включались.В исследовании, сравнивавшем концентрации ППОАК в плазме упациентов с умеренным нарушением функции печени, однократный приемингибитора Ха фактора ривароксабана в дозе 10 мг увеличивал площадь подкривой (AUC) в 2,27 (!) раза, при приеме другого ингибитора Ха фактораапиксабана в дозе 5 мг AUC увеличивалась в 1,09 раза, а на дабигатране 150мг – снижалась на 5,6%.

Таким образом, ривароксабан имеет жесткиепротивопоказания к применению у пациентов с нарушениями функции печении клиническими признаками коагулопатии, а также у пациентов с классом В иС по шкале Чайлд-Пью. Апиксабан может применяться у пациентов с классомВ по Чайлд-Пью, но с осторожностью, а также у пациентов с повышениемуровня трансаминаз не более чем в 2 раза выше нормы. Он, в свою очередь, нерекомендован у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс Спо Чайлд-Пью) и противопоказан при коагулопатиях и высоком рискекровотечений [45, 46].Таким образом, предпочтения при выборе ППОАК у пациентов сумеренным нарушением функции печени можно расположить следующимобразом: дабигатран > апиксабан > ривароксабан > варфарин.Нарушение функции почек и кровотечения на пероральных антикоагулянтахСочетание ФП и хронической болезни почек (ХБП) у пациентоввстречается довольно часто.

По некоторым данным, у трети пациентов с ФП27имеются умеренные или тяжелые нарушения функции почек, а примерно у15% пациентов с ХБП выявляется ФП [80].Суммарный анализ многочисленных публикаций показал, что почечныйи кардиоваскулярный прогноз существенно зависит от величины СКФ.Поэтому уже в первом варианте классификации ХБП было предложеноразделять ее на пять стадий [54]. Это - основной принцип стратификациитяжести данного состояния сохраняется до настоящего времени.

С другойстороны, накопление новых данных заставило несколько его модифицировать.Прежде всего, это касается третьей стадии ХБП.Такое разделение целесообразно, поскольку почечный и сердечнососудистый прогнозы не одинаковы в группах лиц с ХБП 3 стадии. с СКФ от59 до 45 мл/мин/1,73 м2 и от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2. Если в подгруппе лиц сСКФ от 59 до 45 мл/мин/1,73 м2 весьма высоки сердечно-сосудистые рискипри умеренных темпах прогрессирования ХБП, то у пациентов с градациейСКФ в пределах от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2 риск развития ТПН оказываетсявыше, чем риск летальных сердечно-сосудистых осложнений [63,75].Целесообразность градации 3 стадии ХБП на две подстадии (3а и 3б)была обоснована в «Рекомендациях Научно-исследовательского институтанефрологииСанкт-Петербургскогогосударственногомедицинскогоуниверситета им.

акад. И.П. Павлова: определение, классификация,диагностика и основные направления профилактики хронической болезнипочек у взрослых», опубликованных в 2008 г. [Смирнов А.В. и соавт., 2008].Позже необходимость такого подхода была поддержана другимиотечественными специалистами [Швецов М.Ю. и соавт., 2011]. Кроме того, напредставительной конференции в октябре 2009 г. в Лондоне эксперты KDIGOтакже пришли к консенсусу по этому вопросу. Поэтому в настоящее время28следует рекомендовать следующую стратификацию тяжести ХБП по уровнюСКФ (табл.

5).Таблица 5. Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ (KDIGO).ОбозначениеХарактеристика функции почекУровень СКФС1Высокая и оптимальная>90С2Незначительно сниженная60-89С3аУмеренно сниженная45-59С3бСущественно сниженная30-44С4Резко сниженная15-29С5Терминальная почечная недостаточность <15Что касается применения варфарина, то исторически считается, чтоконтроль целевых показателей МНО у пациентов с ХБП представляетопределенные трудности. Однако четких указаний в больших когортахпациентов на этот факт нет.Следует отдельно рассмотреть пациентов с ХБП 3 и 4 стадии, которыевключались в основные исследования, сравнивавшие новое и староепоколение пероральных антикоагулянтов.У пациентов с ХБП 3 стадии (СКФ 30-49 мл/мин), встречающейся впопуляции возрастных больных, наиболее часто, была отмечена большаячастота кровотечений среди тех, кто получал варфарин, в сравнении с другимиподгруппами пациентов.

Однако остается не вполне ясным тот факт,сохранилась ли данная тенденция после корректировки показателей повозрасту и причине развития ХБП. Так, в исследовании ROCKET-AF крупныекровотечения были зафиксированы у 3,2% у пациентов с СКФ > 50 мл/мин(средний возраст – 71 год) и у 4,7% пациентов с СКФ 30-49 мл/мин, однакосредний возраст в данной группе был существенно выше – 79 лет [42]. Висследовании ARISTOTLE число крупных кровотечений в когорте больных на29варфарине с СКФ 25-50 мл/мин было в 2 раза больше у пациентов с болеевысоким расчетным почечным показателем (6,4% vs 2,5% в год) [50].Аналогичная тенденция была отмечена и в когорте пациентов, получавшихварфарин, в исследовании RE-LY: частота крупных кровотечений у пациентовс СКФ 30-49 мл/мин составила 5,4% в год, в то время как при СКФ 50 мл/мини выше – 3,2% в год [24, 34].Что касается ППОАК, то, например, по дабигатрану в исследовании RELY был сделан вывод о том, что, хотя препарат в дозе 110 мг оказался в целомболее безопасным, чем варфарин, но в подгруппе пациентов с СКФ 30-49мл/мин крупные кровотечения на дабигатране 110 мг и варфаринерегистрировались с одинаковой частотой.

Таким образом, дабигатран болеебезопасно представляется назначать у пациентов с сохраненной почечнойфункцией [36].В исследовании ARISTOTLE у пациентов с СКФ 25-50 мл/мин в группеварфарина было зарегистрировано в 2 раза больше крупных кровотечений(6,7%), по сравнению с пациентами, у которых СКФ составляла более 50мл/мин [51].В исследовании ROCKET-AF у пациентов, имеющих ХБП, былаотмечена одинаковая частота крупных и клинически значимых малыхкровотечений в группе ривароксабана (пациентам с ХБП 3 стадии онназначался в сниженной дозе 15 мг/сутки) и варфарина с некоторойтенденцией, правда, не достигающей статистической достоверности, кснижению частоты внутричерепных кровоизлияний у данной группыпациентов на ривароксабане [73].В таблице 6 представлены подходы к антикоагулянтной терапии идозировка препаратов у пациентов с ФП, имеющих ХБП.30Таблица 6.

Антикоагулянтная терапия у пациентов с ФП и ХБП[European Heart Rhythm Association, EHRA1]Стадия ХБПАнтикоагулянтная терапия3 стадия (СКФ 30-59 Варфарин (целевое МНО 2-3)мл/мин)Дабигатран 110 мг или 150 мг 2 раза в суткиАпиксабан 5 мг 2 раза в суткиРивароксабан 15 мг 1 раз в сутки (при СКФ 3049 мл/мин)Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки (при СКФ 5060 мл/мин)4 стадия (СКФ 15-30 Варфарин (целевое МНО 2-3)мл/мин)Дабигатран 75 мг 2 раза в сутки (мнениеэкспертов FDA)Ривароксабан 15 мг 1 раз в суткиТерминальнаястадия Первичная профилактика – антикоагулянты неХБП (СКФ < 15 мл/мин)нужныВторичная профилактика – варфарин (целевоеМНО 2-3)Таким образом, предпочтения при выборе ППОАК у пациентов с ХБПможно расположить следующим образом: апиксабан > ривароксабан >дабигатран=варфарин.Необходимопомнитьотом,что,согласнорекомендациям, ППОАК назначать у пациентов с СКФ менее 30 мл/мин нецелесообразно.Применение прямых (новых) пероральных антикоагулянтов у пациентов31с хронической болезнью почек возможно, хотя и требует снижения дозыпропорционально снижению почечной функции (табл.