Диссертация (Возможности повышения эффективности и безопасности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий в рамках работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии), страница 3
Описание файла
Файл "Диссертация" внутри архива находится в папке "Возможности повышения эффективности и безопасности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий в рамках работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии". PDF-файл из архива "Возможности повышения эффективности и безопасности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий в рамках работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии", который расположен в категории "". Всё это находится в предмете "медицина" из Аспирантура и докторантура, которые можно найти в файловом архиве МГМУ им. Сеченова. Не смотря на прямую связь этого архива с МГМУ им. Сеченова, его также можно найти и в других разделах. , а ещё этот архив представляет собой кандидатскую диссертацию, поэтому ещё представлен в разделе всех диссертаций на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.
Просмотр PDF-файла онлайн
Текст 3 страницы из PDF
Даже при тщательном контроле вхорошо организованных исследованиях терапевтический диапазон МНОвыявляется примерно в 65% случаев; частота кровотечений у пациентов с ФПсоставляет около 3% в год [73].Несколько пероральных антикоагулянтов были созданы, чтобыизбежать некоторых проблем, связанных с применением варфарина.Дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) иапиксабан (Eliquis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer) оценивались в крупныхклинических исследованиях и были признаны безопасными и эффективными[36, 74, 47, 39].
Они оказывают антикоагулянтый эффект, обратимо ингибируятромбин(дабигатран)илифакторХа(ривароксабан,апиксабан).Максимальные уровни концентрации в крови и антикоагулянтный эффектэтих препаратов наблюдаются вскоре после приема внутрь. После отменыэтих антикоагулянтов их действие быстро ослабевает.
Рекомендуемые дозымало варьируют у отдельных больных, мониторинга антикоагулянтногоэффекта не требуется. Уменьшение дозы показано пациентам со сниженнойфункцией почек, в пожилом возрасте и при низком индексе массы тела. Всеновые пероральные антикоагулянты имеют 2 недостатка: лабораторныйконтроль их антикоагулянтного эффекта является сложной задачей, средствабыстрогоустраненияихпотенциальнойпередозировкипроходятзавершающие стадии клинических исследований в случае с апиксабаном иривароксабаном. Для дабигатрана в настоящее время существует антидот –идаруцизумаб, пока не зарегистрированный в РФ.ДабигатранДабигатран, прямой ингибитор тромбина, - первый антикоагулянт дляприема внутрь, появившийся через 50 лет после открытия варфарина.Благодаря высокой эффективности и прогнозируемой фармакокинетики,дабигатран является хорошей альтернативой другим антикоагулянтнымпрепаратам.
Конкурентно ингибируя тромбин, дабигатран препятствует20превращение фибриногена в фибрин, т.о. предотвращая образование тромба.Ингибирует как свободный, так и находящийся в составе вещества тромбатромбин, а также индуцируемую тромбином агрегацию тромбоцитов. Приприеме внутрь всасывается быстро и полностью гидролизируется в активнуюформу. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) — 0,5-2 часа послеприема. Однако прием вместе с пищей замедляет достижение пикаконцентрации. Обладает биодоступностью 3-7%, на 35% связывается сбелками. Большая часть препарата (~85%) выводится с мочой в виденеизмененного дабигатрана. Период полувыведения составляет 12-17 часов.Эффективность и безопасность дабигатрана признана в США, Канаде, Европеи России при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с ФПи трепетанием предсердий.
В клиническом исследовании RE-LY изучаласьэффективность и безопасность дабигатрана у пациентов с фибрилляцией итрепетанием предсердий [36]. Было включено 18 113 пациентов (средний баллпо шкале CHADS2 составил 2,1) которые были рандомизированы в группыдабигатрана (110 мг или 150 мг два раза в день) или варфарина (целевойуровень МНО 2,0-3,0), применявшихся в среднем 2 года. Первичныйоцениваемый исход (инсульт или системная эмболия) регистрировался счастотой 1,69% в год при лечении варфарином, 1,53% в год — дабигатраном110 мг и 1,11% в год — дабигатраном 150 мг. Частота больших кровотеченийсоставляла 3,36% в год в группе варфарина, 2,71% — дабигатрана 110 мг и3,11% — дабигатрана 150 мг.
Суммарная частота инсульта, системнойтромбоэмболии, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, смерти илибольшого кровотечения оказалась 7,64% в год при лечении варфарином, 7,09%в год — дабигатраном 110 мг и 6,91% в год — дабигатраном 150 мг. Упациентов, получавших дабигатран, регистрировалось больше кровотеченийиз желудочно-кишечного тракта, в два раза повышалась вероятность развитиядиспепсии [20].21РивароксабанПероральный ингибитор Ха фактора, характеризующийся быстрымначалом действия, высокой биодоступностью при пероральном приеме ипредсказуемой фармакокинетикой. По механизму действия это прямойспецифический высокоселективный ингибитор Ха фактора, фермента,выступающий в коагуляционном каскаде в качестве ключевой точки.Фармакокинетические свойства: быстро абсорбируется, что обеспечиваетбыстрое начало действия.
С достижением максимальной концентрации вплазме крови (Сmax) через 2-4 ч после применения внутрь. Обладает высокойабсолютной биодоступностью при приёме в дозе 10 мг (80—100%). Конечныйпериод полувыведения составляет в среднем 7-11 ч [81]. В исследовании IIфазы по определению оптимальной дозы, выявлено, что ривароксабанобладает широким терапевтическим окном: отмечен большой интервал дозмеждувозникновениемантикоагулянтногоэффектаиразвитиемкровотечения. Из положительных качеств можно отметить то, что препарат ненакапливается при приёме повторных доз препарата, его можно применятьнезависимо от приёма пищи, так как рН желудка не влияет на абсорбцию.Отмечается минимальное взаимодействие с другими лекарственнымисредствами при их одновременном назначении, включая напроксен,ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель [8181], сохраняет эффективностьпри крайних значениях массы тела [5959], не имеет значительнойвариабельности в фармакокинетике в зависимости от пола, возраста иэтнической принадлежности [59, 60, 61].
Выводится двумя путями, не образуетзначимых активных циркулирующих метаболитов. Ривароксабан одобрен вСША, Канаде и Европе для профилактики инсульта, и системнойтромбоэмболии у больных с фибрилляцией и трепетанием предсердий. Вдвойном слепом исследовании ROCKET-AF [73] 14264 пациентов с ФП(средний балл CHADS2 - 3,5) рандомизировали для приема ривароксабана вдозе 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день при клиренсе креатинина 30-2249 мл/мин) или варфарина (МНО 2,0-3,0) с периодом наблюдения в среднем втечение 1,9 года. Основной оцениваемый показатель (суммарная частотаинсульта и системной тромбоэмболии) составил 2,2% в год у лечившихсяварфарином и 1,7% в год — на фоне терапии ривароксабаном.
Частотабольших кровотечений была 3,4% в год в группе варфарина против 3,6% вгруппе ривароксабана. Отмечалось значительно меньше внутричерепных, нобольше желудочно-кишечных кровотечений при терапии ривароксабаном.Частота инфаркта миокарда оказалась 1,12% в год при приеме варфаринапротив 0,91% в год — ривароксабана (различия статистически незначимы).Общего клинического превосходства перед варфарином по сумме всехнеблагоприятных исходов, как и дабигатран в дозе 110 мг в RE-LY, новыйантикоагулянт не получил. Носовые кровотечения и гематурия значительночаще встречались у пациентов, лечившихся ривароксабаном.АпиксабанАпиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор фактора Xa,обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Дляреализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличиеантитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Xa,атакжеактивностьпротромбиназы.Апиксабаннеоказываетнепосредственного влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованноингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином.
За счетингибирования активности Xa фактора апиксабан предотвращает образованиетромбина и тромбов. В результате этого апиксабан изменяет значенияпоказателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое иактивированной частичное тромбопластиновое время, увеличивает MHO.Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтическойдозе незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с цельюоценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется.Ингибирование апиксабаном активности фактора Xa доказано с помощью23хромогенного теста. Изменение анти-Xa активности прямо пропорциональноповышениюмаксимальныеконцентрациизначенияапиксабанаактивностивплазменаблюдаютсякрови,приприэтомдостижениимаксимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Абсолютнаябиодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10мг.
Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта,максимальная концентрация достигается в течение 3-4 ч после пероральногоприема. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата.Связывание с белками плазмы крови человека составляет приблизительно87%. Около 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть- через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно27% от его общего клиренса, период полувыведения - около 12 ч. Нарушениефункции почек не оказывает влияния на максимальную концентрациюапиксабана. Однако отмечается повышение концентрации апиксабана, на 16,29 и 44% при снижении скорости клиренса креатинина от 51 мл/мин до 80мл/мин, от 30 мл/мин до 50 мл/мин и от 15 мл/мин до 29 мл/минсоответственно. В декабре 2012 г.
еврокомиссия и FDA утвердили расширениепоказаний к применению препарата и одобрили его использование дляпрофилактики ТЭО у пациентов, страдающих ФПНЭ. Положительноерешение основано на результатах клинических исследований III фазыАRISTOTLE и AVERROES. В двойном слепом исследовании АRISTOTLE [1,47, 77] 18 201 пациент c ФП (средний балл CHADS2 - 2,1) был рандомизировандля приема aпиксабана по 5 мг два раза в день (2,5 мг два раза в день у больных80 лет и старше, с весом 60 кг и менее, креатинином плазмы 133 мкмоль/л иболее) или варфарина (МНО — 2,0-3,0) в среднем в течение 1,8 года. Частотаосновных исходов (инсульт или системная тромбоэмболия) составляла 1,6% вгод в группе варфарина против 1,27% в год — в группе aпиксабанa.
Частотабольших кровотечений была 3,09% в год при лечении варфарином против2,13% на фоне терапии aпиксабаном со статистически значимым снижениемвнутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений. Суммарная частота24инсульта, системной тромбоэмболии, больших кровотечений и смертности отлюбой причины составила 4,11% в год при лечении варфарином против 3,17%в год при лечении aпиксабаном, а общая смертность — 3,94% против 3,52%соответственно.
Инфаркт миокарда регистрировался с частотой 0,61% в год уполучавших варфарин против 0,53% в год у получавших aпиксабан. Никакиенежелательные явления не встречались чаще у больных, принимавшихaпиксабан. В двойном слепом исследовании AVERROES [47] 5599 пациентовс ФП (средний балл CHADS2 - 2,0), которым по разным причинам не мог бытьназначен варфарин, были рандомизированы для лечения aпиксабаном по 5 мгдва раза в день (2,5 мг два раза в день у отдельных пациентов) илиацетилсалициловой кислотой (81-325 мг/сутки) в среднем в течение 1,1 года.Исследование было прекращено досрочно из-за явных различий результатовтерапии. Частота основных исходов (инсульт или системная тромбоэмболия)составляла 3,7% в год у получавших ацетилсалициловую кислоту против 1,6%в год — aпиксабан (относительный риск 0,45; p < 0,001).