Диссертация (Совершенствование диспансерного наблюдения, лечения и медицинской реабилитации больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией), страница 5

При этом неустранимых побочных реакций не было. Этиданные, имеющие высокий уровень доказательности, позволяют рекомендоватьэтот режим с использованием противотуберкулезных фторхинолонов длялечения данного контингента пациентов.Данная публикация в РФ в журнале Пульмонология, 2013, № 4, с. 61-67вошла в список публикаций Scopus WoS Thomson Reuters и Web of science ицитировалась в зарубежных публикациях [70].Аналогичные данные получены Т.П. Филипповой, О.Н. Новицкой, Ю.Н.Быковым и др. [83, 107, 108], которые провели сравнительное клиническоеисследование эффективности IIБ режима химиотерапии у 124 больных, I – у 53и IV – у – 17, у которых диагностирован туберкулез легких с выделением МБТиспецифическоепоражениеЦНС(менингоэнцефалит,менингомиелит,менингоэнцефаломиелит или туберкулема головного мозга), сочетанным сВИЧ-инфекцией.

При этом у больных получавших IIБ режим химиотерапииМЛУ МБТ была установлена в 31,3% случаев, I – в 40,0% и IV – в 100%.Дляоценкирезультатовлечениябылиспользованобъективныйпоказатель летальности больных. Данное исследование доказало, что наиболееэффективным оказался IIБ режим химиотерапии, при использовании котороголетальность пациентов составила 54,0±4,5%, что было существенно ниже, чемпри использовании I и IV, где летальность составляла, соответственно:88,7±4,4% (РI<0,001 и РIV< 0,05). Для больных, поступивших в стационар вкоматозномсостоянии,отмеченотакжепреимуществоIIБрежимахимиотерапии перед I и IV.

Так, летальность пациентов в коме прииспользовании IIБ режима химиотерапии составила 66,7±11,0%, а при27использовании I и IV, соответственно: 95,5±5,0% и 100% (Р I, IV<0,001). В то жевремя лечение IIБ режимом химиотерапии значительно лучше переносилосьпациентами, без выраженных нежелательных побочных эффектов. При этомделается вывод, что у больных туберкулезом легких при высоком уровне МЛУМБТ и специфическим поражением ЦНС наиболее эффективным и безопаснымявляется IIБ режим химиотерапии, состоящий из комбинации основных ПТП(HRbZE) и резервных (K/AFq), превосходящий даже IV режим химиотерапии,состоящий только из резервных (CmPtoCsPasFq).Представленные выше отечественные публикации по доказательнымрезультатам высокой эффективности режимов химиотерапии с использованиемпротивотуберкулезных фторхинолонов (Fq) у впервые выявленных больныхтуберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, были полностью подтвержденырезультатами рандомизированных исследований, представленных на XIXконференции по СПИДу (XIXInternational AIDS Conference) в 2012 г.

вВашингтоне США, опубликованными в журнале Lancet [150] и Drug-ResistantTuberculosis . A Survival Guide for Clinicians, 2nd edition. – Curry InternationalTuberculoses Center – University of California San Francisco [155].Был рекомендован новый РХТ, состоящий из бедаквилина (Bq) (новогоПТП, назначаемого вместо изониазида и рифампицина и рифабутина),пиразинамида и противотуберкулезного фторхинолона (Fq) (моксифлоксацина),которыйпозволяетбактериовыделениявутечениедвухнедельдобитьсяпрекращение99% впервые выявленных больных туберкулезомлегких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. При этом подчеркивается, что режимхимиотерапии туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, должен обязательновключатьпротивотуберкулезныефторхинолоны(Fq),безкоторыххимиотерапия является абсолютно неэффективной, а с медицинской точкизрения – абсолютно неправильной [150].На основании выше приведенных исследований в ЮАР в 2013 году вСШАсозданкомбинированныйновыйкомбинированныйпротивотуберкулезный препарат, состоящий из комбинации: бедаквилин (Bq), в28сочетании с пиразинамидом (Z) и моксифлоксацином (Moxfl) [151].Однако следует отметить, что приоритет в создании комбинированныхпротивотуберкулезныхпрепаратовсвключениемпротивотуберкулезныхфторхинолонов для использования во IIБ режиме химиотерапии, принадлежитРоссийским ученым.

Так, Г.Б. Соколовой [101] был создан Ломекомб,состоящий из комбинации: изониазид (H), пиразинамид (Z), этамбутол (E) иломефлоксацин (Lomfl), а В.Ю. Мишиным и др. – Левофлорипин состоящий изкомбинации: изониазид (H), рифампицин R, пиразинамид (Z), и левофлоксацин(Levfl) [63].В то же время, как при лечении IIБ и I режимом химиотерапии, именно,производное гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) –изониазид (H),является одним и наиболее активным, из основных и базовых ПТП, прилечениивпервыевыявленныхбольныхтуберкулезом,втомчислетуберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.Однако для данного препарата характерен ряд побочных эффектов,связанных с токсическими иммунопатологическим поражением печени,периферической и центральной нервной системы, почек, кожных покровов иряда др.

органов и систем, которые подробно описаны в 2003 г. и 2007 г. вмонографиях В.Ю. Мишина и др. [55, 57].Механизмпобочногодействияизониазидаобусловлентем,чтоинактивация изониазида в организме осуществляется путем его ацетилированияи окисления в основном в печени с отщеплением гидразинового компонента отизоникотинового и образованием простых соединений от углекислоты доаммиака. Именно, с группой гидразина связано главным образом токсическоедействие изониазида. Продуктами превращения гидразидов и гидразоновизоникотиновой кислоты являются также гидразоновые соединения в видегидразонов -кетоглутаровой и пировиноградной кислот, также обладающихнекоторой токсичностью.

За сутки из организма выводится с мочой от 45 до95% принятой дозы препарата, что связано не только с генетическидетерминированным уровнем типа ацетилирования изониазида, но и с его29окислением в крови у больных туберкулезом.Являясь основным и самыми эффективными ПТП – изониазид,применяется при лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких.Однако он обладает, довольно выраженнымиэффектами,основнымиизкоторыхнежелательными побочнымиявляютсянейро-,ангио-игепатотоксические и кожно-аллергические побочные реакции.Клинические проявления нейро- и ангиотоксических побочных реакцийна изониазид проявляются в виде головокружений, болей в сердце, головныхболей, нарушения сна и настроения, в редких случаях развитием психозов,парестезий и периферических невритов.Гепатотоксические побочные реакции проявляются повышением в кровиуровня аминотрансфераз, свидетельствующих о цитолизе печеночных клеток, ав крайних случаях – развитием лекарственного гепатита.Кожно-аллергическиепобочные реакции проявляется эозинофилиейкрови и сочетается с симптомами аллергии в виде зуда, мелкопапулезных иэритематозных высыпаний на коже и слизистых.Эти явления лекарственной непереносимости наиболее яркопроявляютсяубольныхсвируснымизаболеваниямипечени,психическими и органическими поражениями периферической и центральнойнервной системы, вегето-сосудистой дистонией, ишемической болезньюсердца, повторными инфарктами, органическими заболевания почек, сахарнымдиабетом, осложненным ангиопатиями, васкулитами, а также у пациентовзлоупотребляющих алкоголем или страдающих хроническим алкоголизмом,токсикоманией и наркоманией [55, 57].По данным многочисленных исследований нежелательные побочныеэффектыувпервыепротивотуберкулезныевыявленныхпрепаратыбольныхпритуберкулезомпроведениилегкихнакомбинированнойвстречались от 18,5% до 20,5% случаев соответственно.

У 19,2% пациентовявления лекарственной непереносимости выявлялись на первом месяце итолько у 0,6% больных на втором и третьем месяце химиотерапии. При этом у3045,7% больных выявлялись токсические побочные реакции, у 37,0% –аллергические и у 17,3% –токсико-аллергические [9, 20, 38, 55, 57, 96, 119]Анализ клинических проявлений побочных реакций и комплексныхлабораторных исследований, включающие иммунологические, биохимическиеи цитоморфологические методы, а также метод отмены и последовательногоназначения изониазида позволил установить, чтонежелательные побочныеэффекты на данный химиопрепарат развиваютсяу 20,5% больных.

При этом неустранимый характер побочных эффектов,связанных с изониазидом, определялся у 12,7% пациентов.Наиболеевыявлялсявысокийсредипроцентбольныхснежелательныхсахарнымпобочныхдиабетомиэффектовзаболеваниемпериферической и центральной нервной системы – в 38,7%, с персистирующимгепатитом – в 24,4%, с сердечно-сосудистой патологией – в 23,7% ихроническим алкоголизмом и наркоманией в 22,9% случаев.

При равныхклинических условиях частота побочных эффектов на изониазид наиболеечасто проявляется у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих, какправило, не одно, а сочетании 2-3-х и боле перечисленных сопутствующихзаболеваний. Этот процент у впервые выявленных больных пожилого истарческого возраста возрастал до 33,3 - 47,9% случаев.Таким образом, риск развития побочных реакций на изониазид в процессепроведения химиотерапии у впервые выявленных больных туберкулезомлегких, в значительной степени зависит от сопутствующей туберкулезупатологии и возрастных особенностей пациентов.В связи с этим был крайне актуален синтез новых противотуберкулезныхсоединений на основе ГИНК, не уступающих по своей активности изониазиду,но не имеющих побочных эффектов, характерных для изониазида.Таким препаратом является феназид (Fn).Феназид синтезирован в РФ в 1995 г.

С.П.Гладких и др. и относится кпроизводнымГИНК.Онпредставляетсобойхелатныйкомплексдвухвалентного железа и изониазида. При этом благодаря блокаде хелатного31центра молекулой железа феназид (Fn) обладает меньшей токсичностью посравнению с изониазидом (Рис. 1 и 2) [22].N2+NOFeHN2SO 4 . 2H O2CNH 2NHOФЕНАЗИД (Fn)2ИЗОНИАЗИД (H)Рис. 1.ПриNHРис. 2.микробиологическихисследованияхнатвердыхижидкихпитательных средах В.И. Голышевской и др. было установлено, что феназид вконцентрации 40 мгк/мл обладает бактерицидным, а в концентрациях 10 и 20мкг/мл – бактериостатическим действием в отношении чувствительных кизониазиду лабораторных штаммов и клинических изолятов МБТ. При этомминимальная ингибирующая концентрация (МИК) феназида на плотной яичнойсреде Попеску составила 0,18 мкг/мл, что лежит в пределах минимальнойингибирующей концентрации изониазида. В тоже время при леченииэкспериментальныхживотныхдозафеназида,обладающаябактериостатическим эффектом по отношению к МБТ человеческого типа,составила 6-10 мг/кг массы тела животного, Индекс эффективности леченияфеназидом у морских свинок составлял 76,84%, а у мышей линии СВА –90,24%, у животных леченных изониазидом индекс эффективности составилсоответственно 67,31% и 82,01% (р0,05) [23 37].Феназид в эксперименте на собаках при ежедневном пероральномвведении в течение 6 месяцев не вызывал изменений белково-синтезирующей,липиднойиуглеводнойфункциипечени,необладалнефро-игепатотоксическими эффектами, не оказывал раздражающего действие наслизистую оболочку желудка [12, 23 37].Таким образом, новый отечественный противотуберкулезный препаратфеназидпоэкспериментальнымданнымиданнымкомплексных32микробиологических исследований не уступал в эффективности изониазиду, апонекоторымпараметрамфармакокинетическойбезопасностиипереносимости, даже значительно его превосходил.Впервыесравнительноеклиническое исследование эффективности ипереносимости феназида и изониазида при лечении впервые выявленныхбольных деструктивным туберкулезом легких в I режиме химиотерапии былопроведено в ЦНИИТ РАМН А.Г.