Диссертация (Совершенствование диспансерного наблюдения, лечения и медицинской реабилитации больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией), страница 4

[94, 117, 155].В.Ю. Мишиным в 2014 г. опубликован систематический анализлитературыимета-анализпомногоцентровымрандомизированнымисследованиям и отдельным клиническим исследованиям по сравнительномуизучению эффективности IIБ и I режима химиотерапии у впервые выявленныхбольных деструктивным туберкулезом легких [67, 68].Были суммированы многочисленные рандомизированные клиническиеисследования, проводившиеся в ЦНИИТ РАМН, Санкт-петербургском НИИфтизиопульмонологии, Новосибирском НИИ туберкулеза, в гражданскихпротивотуберкулезных диспансерах г.

Москвы, Московской, Смоленской,Кировской и Кемеровской области и в пенитенциарных противотуберкулезныхстационарах УФСИН Воронежской, Ивановской, Кировской и Нижегородской21области.Мета-анализ по сравнительной эффективности IIБ и I РХТ в интенсивнойфазе лечения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезомлегких установил, что при уровне первичной МЛУ МБТ в пределах от 9,8 до33,4%, применение IIБ режима химиотерапии у 1646 больных позволилодобиться прекращения бактериовыделения в 90,8% случаев (у 1495 пациентов)и закрытия каверн – в 60,1% (у 990), а применение I режима химиотерапии у1614 – соответственно: в 53% (855 больных) и в 25,5% (у 412) (р<0,001).При лечении IIБ РХТ ни у одного из 151 (9,2%) больного, припродолжении выделении МБТ, после завершения интенсивной фазы лечения,не было установлено усиления лекарственной устойчивости к применяемымПТП.

Тогда как при лечении I РХТ у 759 (47%) пациентов – было установленоусиление лекарственной устойчивости, не только к используемым основнымПТП, но и к ряду резервных, таким как Pto, Km, Cm, Cs и, даже, к Fq.Следовательно, при высоком уровне первичной МЛУ МБТ (10-30%)начальный режим химиотерапии должен включать основные ПТП (HRZE) всочетании с Km(Am) и Fq, которые абсолютно не рационально держать врезерве, что так же констатируется в зарубежных публикациях [138, 139, 142,155, 189].Однако,поданнымиЦНИИОИЗМинистерстваЗдравоохраненияРоссийской Федерации за 2007-13 гг., I РХТ продолжает, применятся в РФ у71,5-73,1% впервые выявленных больных ТЛ, а IIБ РХТ – только у 8,1-12%.При такой химиотерапии через 12 мес. лечения клиническое излечениедостигается только у 48,8% больных деструктивным туберкулезом легких свыделением МБТ [88].На основании данных рандомизированных и клинических исследованийбыло также установлено, что добавление к четырем ПТП (HRZE) – Km(Am) иFq во IIБ РХТ не влияет на частоту побочных реакций, но значительноповышает эффективность интенсивной фазы химиотерапии и сдает условия длякачественного клинического излечения в процессе основного курса лечения.22Таким образом, сравнительный анализ публикаций, включающий 3260впервыевыявленных больных туберкулезомлегких и получавших винтенсивную фазу лечения IIБ и I РХТ доказал, что в современныхэпидемиологических условиях в РФ и при уровне первичной МЛУ 21,1%альтернативы IIБ РХТ нет, т.к.

при нем удается в 1,5 раз больше добитьсяпрекращение выделения МБТ и в 2 раза больше – закрытие каверн, а лечениеданного контингента пациентов I РХТ приведет в ближайшее время кформированию большого контингента больных хроническими и неизлечимымиформами с высоким уровнем МЛУ и ШЛУ МБТ [67, 68].У впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанным сВИЧ-инфекцией в РФ, как в гражданских, так и в пенитенциарныхпротивотуберкулезных учреждениях, уровень индивидуальной МЛУ МБТ, поданным многочисленных клинических исследований, составляет 33,9-74% [1,3, 4, 6, 7, 8, 13, 14, 16, 26, 29, 39, 40, 41, 42, 82, 86, 98, 104, 114, 115, 130].

Этоопределяет проблему повышения эффективности лечения данного контингентабольных с сочетанной патологией, как наиболее актуальную.Приэтоминдивидуальноесостояниеиммунитетаубольныхтуберкулезом, как ответная реакция на инфекционные возбудители, определяетвозможность их патогенетического воздействия иммунной системы организма сограниченными возможностями организма на их неспецифическое разрушение(фагоцитоз, антителообразование и т.д.), что приводит к безудержномуразмножению МБТ, в том числе лекарственно-устойчивым мутантов. Всовокупности этих процессов, у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧинфекцией, формируется крайне высокий уровень лекарственной устойчивостиМБТ, что существенно снижает эффективность химиотерапии [5, 10, 13, 14, 31,86, 91, 92, 102, 104, 109, 118, 178, 175, 186].Комбинации ПТП и длительность химиотерапии туберкулеза у больныхВИЧ-инфекцией до сих пор не определена.

Однако, во многих зарубежныхпубликациях, было показано, что краткосрочная шести месячная химиотерапиякомбинацией HRZE/S (I режим химиотерапии) малоэффективна при лечении23больныхтуберкулезом,сочетаннымсВИЧ-инфекцией,каксантиретровирусной терапией (АРВТ), так и без нее [141, 168 172, 173, 180].Приэтомотмечено,что,несмотрянапервоначальнохорошийклинический ответ на химиотерапию, прогноз для больных туберкулезом,сочетанным с ВИЧ-инфекцией, остается неблагоприятным, а летальность, поданным различных исследований, колеблется в диапазоне 9-45% [133, 179, 187,188].В то же время имеются публикации, что одновременное раннееназначение ПТП и АРВТ значительно снижает летальность больных, даже приколичестве CD+ лимфоцитов менее 200 клеток/мл крови [169, 148, 181, 180,188, 193].В представленных зарубежных публикациях при обсуждении различныхклинических ситуациях, акцентделался на индивидуальныйхарактерлекарственной устойчивости, без учета ее региональной распространенности иадекватности I режима химиотерапии (HRZE/S) при лечении туберкулеза,сочетанного с ВИЧ-инфекцией.В Российской Федерации химиотерапия у больных туберкулезом,сочетанным с ВИЧ-инфекцией, обосновано высоким уровнем региональной(21,5%) и индивидуальной (33,3%) МЛУ МБТ, что определяет применение IIБ(индивидуализированного)режимхимиотерапиисиспользованиемпротивотуберкулезных фторхинолонов (Fq) [70, 128].Впервые в РФ IIБ режим химиотерапии при лечении больныхтуберкулезом легких, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, был обоснован иклинически применен на кафедре фтизиатрии и пульмонологии МГМСУ им.А.И.

Евдокимова в 2011 г. [69].Былопроведенорандомизированноеконтролируемоеклиническоеисследование по единому протоколу 80 больных в возрасте от 20 до 60 лет сдеструктивным инфильтративным туберкулезом легких с бактериовыделением,сочетанным с 4Б и 4В стадии ВИЧ-инфекцией, у которых количество CD4+лимфоцитов в периферической крови не превышало 350 клеток в 1 мм 3, и АРВТ24в интенсивную фазу химиотерапии не проводилась. Больные рандомизированына две группы. В 1-й группе 40 пациентов лечились IIБ режимомхимиотерапии,комбинацией:изониазид,рифампицин,пиразинамид,этамбутол, канамицин и противотуберкулезный фторхинолон (офлоксацин илилевофлоксацин). Во 2-й – 40 – I – изониазид, рифампицин, пиразинамид иэтамбутолом.

Больные в наблюдаемых группах были практически идентичныпо половым, возрастным, клиническим и микробиологическим параметрам, приэтом монорезистентность в 1-й группе МЛУ МБТ была выявлена в 22,5%случаев, а во 2-й – в 20%(р>0,05). Через 3 месяца лечения клиническиепроявления болезни исчезли у всех (100%) больных 1-й группы и у 61,7% – 2-й(р<0,05). При этом количество CD4+ лимфоцитов у больных 1-й группы неснижалось, у пациентов 2-й – в 50% случаев количество CD4+ лимфоцитовснизилось до уровня 200-100 клеток в 1 мм3 периферической крови (р<0,05).Прекращение бактериовыделения через 3 месяца лечения в 1-й группе, былоустановлено у 82,5% больных, а у больных 2-й – у 42,5%, что было в 2 разаменьше(р<0,05).

При этом в 1-й группе удалось добиться прекращениябактериовыделения в 44,4% пациентов с МЛУ МБТ, а во 2-й ни у одногопациента (р<0,05). При этом лечение больных 2-й группы, лечившихся по Iрежиму химиотерапии (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол илистрептомицин) существенно осложнялось феноменом индукции (усиления)лекарственной устойчивости МБТ, впервые описанным в 2000 г. В.Ю.Мишиным и В.И. Чукановым [51].Медикаментозные осложнения на противотуберкулезные препараты убольных 1-й группы, лечившихся по IIБ режиму химиотерапии, установлены в22,5% случаев и у пациентов 2-й – в 20% (р>0,05). При этом неустранимыемедикаментозные осложнения были у 7,5% больных 1-й группы и у 5% – 2-йгруппы (р>0,05).

При этом убедительно доказано, что у больных туберкулезомс высоким уровнем МЛУ МБТ, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, наиболееоптимальным, эффективным и безопасным является IIБ режим химиотерапии сприменением противотуберкулезных фторхинолонов.25В дальнейшем в 2013 г. нами был опубликован систематический анализлитературыимета-анализпомногоцентровымрандомизированнымисследованиям и отдельным клиническим исследованиям по сравнительномуизучению эффективностиIIБиIрежимахимиотерапииу больныхтуберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией [70].

В 2009-2012 годах вгражданских иединомупенитенциарных противотуберкулезных учреждениях, попротоколу,проведенорандомизированноеконтролируемоеклиническое исследование сравнительной эффективности IIБ и I РХТ, при этомиспользовались общепринятые методы и принципы медицины доказательств порандомизированным исследованиям за рубежом и в РФ [13, 14, 15, 16, 17, 19,26, 39, 45, 46, 64, 76, 90].Мета-анализпредставленныхпубликацийпосравнительнойэффективность IIБ режима химиотерапии и I – в интенсивной фазе лечения вгражданских и пенитенциарных противотуберкулезных учреждениях у 240впервые выявленных больных туберкулезом легких, сочетанным с III и IVстадиямиВИЧ-инфекции, и наличием первичной МЛУ МБТ в 27,5-39,1%случаев былодоказало,что наиболееоптимальным,эффективнымибезопасным является только IIБ режим химиотерапии.

Так, использование IIБрежима химиотерапии, в том числе в сочетание с АРВТ позволяет в течениетрех месяцев интенсивной фазе лечения, как у больных с количеством CD4+лимфоцитов 500-200 кл./мкл в периферической крови, так и у пациентов сколичеством CD4+ лимфоцитов менее 200 кл./мкл добиться прекращениябактериовыделения в 82,5-92,5% случаев и закрытие каверн – в 62,5-77,5%. Приэтом побочные реакции диагностировались в 7,5-25% пациентов, которыекупировались применением патогенетических лекарственных средств и безизменения применяемого режима химиотерапии. В то время как использованиеI режима химиотерапии у данного контингента больных, является абсолютнонеэффективным и крайне опасным, как при нормальном, так и при сниженнымколичеством CD4+ лимфоцитов в периферической крови и высоком уровнеМЛУ МБТ в виду высокого уровня неустранимых побочных реакций,26продолжающегося выделения МБТ с МЛУ к основным и резервным ПТП в52,5-80%случаев,идальнейшегопрогрессированияспецифическогокавернозного процесса в легких у 75-95,2% пациентов.Делается заключение, что IIБ режим химиотерапии позволяют добитьсялучших клинических результатов, быстрее нормализовать иммунный статус,преодолеть высокий уровень первичной МЛУ и предотвратить формированиевторичной МЛУ.