Диссертация (Физическое и половое развитие детей, рожденных женщинами, принимавшими во время беременности гормональную терапию), страница 7

Провоспалительные цитокины обладают нетолько прямым эмбриотоксическим эффектом, но также ограничиваютинвазию трофобласта, нарушая нормальное его формирование. Кроме того,избыточное количество цитокинов ведет к активации протромбинокиназы,что обусловливаетразвитие тромбозов, инфарктов трофобласта и его38отслойку, и в конечном итоге — выкидыши в I триместре беременности. Присохранениибеременностивдальнейшемформируетсяпервичнаяплацентарная недостаточность [Сидельникова В.М., 2005].Прогестероноказываетпротективноевлияниенаразвитиебеременности не только путем опосредованного воздействия через системуцитокинов, но так же посредством следующих механизмов [Серова О.Ф.,2003; Сидельникова В.М., 2002; Lockwood C.J., 2001]:предотвращая(цитотоксических)выработкуантител,В1–лимфоцитамиспособствуявыработкесимметричныхассиметричных(нецитотоксических антител), защищающих эмбрион от повреждения;подавляя синтез фактора, ингибирующего лейкемию (LIF),препятствующего имплантации;стимулируя выработку железистым секреторным эпителиемплацентарногопротеина14(РР14),которыйпрепятствуетлимфопролиферации и подавляет активность натуральных киллеров;участвуя в механизмах ограничения инвазии трофобласта черезIL–3 и фактор трансформации роста β2 (TGF–β2);стимулируя продукцию децидуальными стромальными клеткамикомпонентов матрикса, которые способствуют миграционной и адгезивнойфункции интерстициального трофобласта;стимулируя выработку децидуальными клетками тканевогофактора (TF) и ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PAI–1),контролируя процессы фибринолиза и тромбообразования вэндометрии.Вцеломприменениепрогестагеновприугрозепрерываниябеременности обосновывается клиническим купированием симптомов этогогестационногоосложнения,повышениемсывороточногосодержанияпрогестерона и снижением продукции простагландинов [Марченко С.Ю.,2007; Милованов А.П., 2005; Серова О.Ф., 2006; House S.H., 2009].39Втерапииугрожающегосамопроизвольноговыкидышаипрофилактике преждевременных родов сегодня используются два видапрогестагенов— прогестерон и дидрогестерон.

На ранних срокахбеременностиприугрозесамопроизвольноговыкидышаприменениедидрогестерон, по–видимому, предпочтительнее, поскольку доказано, что егоприем сопровождается увеличением концентрации PIBF. По данным М.А.Репинойи др. (2002), эффективность назначения дидрогестерон приугрожающем выкидыше достоверно выше, чем при лечении препаратамипрогестерона. По данным M.Y. El–Zibden (2001), частота самопроизвольныхабортов достоверно снизилась в группе женщин, получавших дидрогестерон,по сравнению с контрольной группой и беременность завершиласьсвоевременным родоразрешением у 75% пациенток.

Систематизированныйобзор H. Carp (2012) продемонстрировал достоверную эффективностьдидрогестерон в лечении угрожающего выкидыша у женщин в первомтриместре беременности.Первые работы об эффективности проведении сохраняющей терапии спомощью прогестинов появились в печати в 1953 г., с тех пор накопленогромный опыт проспективных и ретроспективных исследований повопросам безопасности данной группы ЛС в лечении невынашиваниябеременности.Chatterjee A. et al. (1992) в экспериментальных исследованиях показали,что у крыс после хирургического удаления на 5–й день гестации 20%желтого тела имела место высокая частота гибели плодов.

Однако та жехирургическая манипуляция, проведенная на 16–й день гестации, не влиялана ее исход, и плоды не отставали в росте от контрольной группы.Экстирпация яичников на 16, 17, 18 или 19–й день гестации в 100% случаевприводила к потере плодов к 23 дню. А введение прогестерона до 20–го днябеременным крысам с удаленной частью желтого тела (20%) или приудаленных яичниках позволило сохранить беременность и получить живыхплодов, рожденных в срок.40Одним из механизмов сохранения беременности при угрозе выкидышаявляется иммуномодулирующий эффект прогестерона, реализующий себя нетолько при абсолютном гиполютеинизме, но и в условиях нормальнойэндогеннойсекрециигормона.ЗапертоваE.Ю.(2005)исследоваласоотношение Т–хелперов I и II типов у беременных, страдающих угрозойневынашивания, в первом триместре беременности. В ходе исследованиябыло выявлено достоверное снижение показателя Th1/Th2 в группебеременных, принимавших прогестерон.Одновременно была исследована безопасность прогестинов.

Dalton K.(1981)изучилотдаленныепоследствияантенатальноговоздействияпрогестерона на детей. Автором было продемонстрировано, что придлительном применении этого препарата в течение 8 недель I триместрабеременности у детей отмечается даже некоторое повышение уровняинтеллектуального развития.VinikerD.etal(1996)изучалибезопасностьиспользованиядидрогестерон для матери и плода при лечении в течение 20 недельбеременности.

В ходе этого исследования было показано, что дидрогестеронне вызывал вирилизацию у матери и маскулинизацию плодов женского пола,а также не обладал феминизирующим действием на плоды мужского пола.В ходе ретроспективного исследования была установлена связь междупатологией полового развития, включая органические и функциональныенарушения у юношей и девушек, и применением их матерями во времябеременности стероидных препаратов и синтетических гестагенов [Bale T.L.,2011; Ishimoto H., Jaffe R.B., 2011]. В числе отклонений, частота которыхпревышала таковую в нормальной популяции, были зарегистрированымужской и женский гермафродитизм, СПКЯ, аномалии полового поведенияпо типу транссексуализма и гомосексуализма [Резников А. Г., 2003].Башмакова Н.В.

и др. (2004) проводили анализ состояния здоровьяноворожденных,родившихсяотматерейсугрозойпрерываниябеременности. Дети матерей, получавших дидрогестерон в комплексной41терапии угрозы прерывания беременности, имели достоверно большую массутела при рождении, чем новорожденные от матерей, беременность которыхосложняласьугрозойпрерывания,нонепотребовалапримененияпрогестерона. Эти данные свидетельствуют о протективном эффектедидрогестерон в отношении синдрома задержки роста плода у беременных сугрозой невынашивания. Процесс адаптации новорожденных от матерей,принимавших дидрогестерон, протекал удовлетворительно в 1,5 раза чаще,чем в группе сравнения.

Частота рождения здоровых детей от матерей,принимавших прогестерон, была на треть выше, чем в группе сравнения.Напротив, перинатальное гипоксически–ишемическое поражение ЦНС сдостоверно большей частотой наблюдалось у новорожденных от матерей, непринимавших дидрогестерон во время беременности (в 28,9% случаев против19,1% у новорожденных от матерей, принимавших дидрогестерон).Прогестерон является главным гормоном беременности, которыйнеобходим для завершения секреторной трансформации эндометрия и егоподготовки к имплантации эмбриона, а в дальнейшем — для развития исохранения беременности [Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., 2003].

Вместе стем он оказывает существенное влияние на пренатальное и постнатальноеразвитие головного мозга [Де Линьер Б., 2003; Charalampopoulos I. et al.,2008], определяя, в том числе, его половую дифференцировку, которая учеловека проходит в основном с 12 до 28 недель внутриутробного развития.Воздействие прогестерона на клетки головного мозга также регулируетэмоции и поведение [Резников А.Г., 2003; Jobe A.H., Soll R.F., 2004]. Крометого, прогестерон и его метаболиты, связываясь с рецепторами гамма–аминомасляной кислоты (ГАМК), оказывают нейропротекторное действие[Де Линьер Б., 2003].Уровень прогестерона в плазме крови беременных женщин повышаетсяв несколько раз, хотя его концентрация существенно варьирует, что, по–видимому, оказывает определенное влияние на плод [Wagner C.K., 2008].Дефицит эндогенного прогестерона является одной из частых причин42невынашивания беременности.

Наличие признаков недостаточной функциижелтого тела беременности и выработки плацентой прогестерона служитпоказанием для гормонозаместительной терапии [Де Линьер Б., 2003;Wagner C.K., 2008]. Но несмотря на давнее и успешное клиническоеиспользование прогестерона в терапии невынашивания беременности,остается малоизученной потенциальная роль этого гормона и его рецепторовв развитии и дифференцировке плода, в особенности его головного мозга.В работе Малофей Ю.Б. и др. (2010) было показано, что введениераствора прогестерона в дозе 25 мг/кг массы тела самкам крыс на 17 и 19 днибеременности оказывает выраженное влияние на морфологические ифункциональные показатели развития мозга, гонад и надпочечников ихпотомства. Во–первых, это приводит к увеличению темпов роста массы тела,массы гонад (у самцов) и надпочечников (у самок), толщины корынадпочечников животных, концентрации тестостерона, а также к снижениюинтенсивности внутри– и внемитохондриальных окислительных процессов внейронах неокортекса и гиппокампа (у самцов), концентрации прогестеронаусамокэкспериментальнойэкспериментальнойгруппыгруппы.сочеталисьЭтисотличияизменениямиживотныхпоказателейповедения 30–дневных детенышей обоего пола — достоверным увеличениемуровнятревожности,рассчитанногопочастотнымхарактеристикам.Полученные данные свидетельствуют также о том, что количествоотклонений от контроля у подопытных самцов было большем, чем у самок.По данным А.В.

Миронова (2008), при приеме прогестинов в I и IIтриместрах беременности в 2 раза уменьшается частота развития ФПН игестоза. Развитие нервной патологии у детей, матери которых принималидидрогестерон во время беременности, на первом году жизни снижается в 1,5раза по сравнению с детьми, матери которых не принимали прогестины.Однако у детей, матери которых принимали дидрогестерон во времябеременности,наблюдаласьболеевысокаячастотаинфекционно–воспалительных заболеваний и гипохромной анемии, чем в группе43сравнения.