Диссертация (Физическое и половое развитие детей, рожденных женщинами, принимавшими во время беременности гормональную терапию)

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВАМИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИИ РОССИЙСКОЙФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиГригорянАлла НагапетовнаФИЗИЧЕСКОЕ И ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХЖЕНЩИНАМИ, ПРИНИМАВШИМИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИГОРМОНАЛЬНУЮ ТЕРАПИЮ14.01.08 — педиатрия14.01.01 — акушерство и гинекологияДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наукпрофессор Геппе Н.А.доктор медицинских наукпрофессор Кузнецова И.В.Москва — 20162ОГЛАВЛЕНИЕСтр.СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ………………………………………………..4Введение……………………………………………………………………5ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЛИЯНИИПРИЕМА ГОРМОНАЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НАРАЗВИТИЕ ПОТОМСТВА (Обзор литературы)………………………1.1 Гипотеза о фетальном программировании……………………13131.2 Общие сведения об этиопатогенезе и гормональной терапииневынашивания беременности……………………………………………141.3 Применение глюкокортикоидов во время беременности имеханизмы их влияния на развитие плода………………………………241.4 Влияние половых стероидов на развитие потомства:гипотезы и данные исследований…………………………………………361.5 Другие причины невынашивания беременности, подходы клечению и влияние на потомство…………………………………………441.5.1 Гиперпролактинемия и беременность…………………….441.5.2 Микронутриентный дефицит и беременность……………47ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………. 522.1. Дизайн исследования…………………………………………… 522.2 Методы исследования………………………………………….552.2.1 Клиническое обследование……………………………….552.2.2 Исследование содержания гормонов в плазме крови……592.2.3 Изучение вегетативного статуса обследуемых детей……. 6032.2.4 Методы оценки психологического статуса обследуемыхдетей………………………………………………………………………… 612.2.5 Оценка развития высших психических функций…………722.3 Статистическая обработка полученных данных………………75ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ……..763.1 Результаты ретроспективного исследования…………………763.1.1 Анамнестические данные матерей обследуемых детей…763.1.2 Особенности лечения матерей обследуемых детей вовремя беременности……………………………………………………….833.2 Анамнестические данные обследуемых детей………………883.3 Антропометрические показатели обследуемых детей………913.4 Оценка полового развития детей……………………………….923.5 Результаты гинекологического обследования девочек……….933.6 Изучение вегетативного статуса обследуемых детей………....

953.7 Результаты изучения психологического статуса обследуемыхдетей………………………………………………………………………… 983.8 Оценка развития высших психических функций……………..3.9102Результаты лабораторного обследования (оценка уровнягормонов)…………………………………………………………………… 105ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ)……….. 108ВЫВОДЫ…………………………………………………………………… 123ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………...126СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………..…..……. 1274СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАВП — аргинин–вазопрессинАКТГ — адренокортикотропный гормонАФС — антифосфолипидный синдромВК — вегетативный коэффициентГАМК — гамма–аминомасляная кислотаГГНС — гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковая системаГК — глюкокортикоидыДИ — доверительный интервалДТ — длина телаДЦП — детский церебральный параличДЭАС — дегидроэпиандростерона сульфатИВ — избыточный весИМТ — индекс массы телаИФН — интерферонИЦН — истмико–цервикальная недостаточностьКРГ — кортикотропин–рилизинг–гормонЛГ — лютеинизирующий гормонЛС — лекарственные средстваНЛФ — неполноценная лютеиновая фазаОБ — окружность бедерОГК — окружность грудной клеткиОРВИ — острые респираторные вирусные инфекцииПГ — прогестеронППС — преждевременное половое созреваниеПР — половое развитиеСО — суммарное отклонениеСПКЯ — синдром поликистозных яичниковТ — тестостеронФПН — фетоплацентарная недостаточностьФПО — фигура — поза — одеждаФСГ — фолликулостимулирующий гормонЭ — эстрадиолIL — интерлейкинTNF — фактор некроза опухоли альфа17–ОНР — 17–оксипрогестерон5ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыДостижения акушерско–гинекологической эндокринологии последнихлетпозволилиневынашиваниемзначительномуколичествубеременности,сохранятьженщин,страдающихбеременностьдосроканормальных родов [Миронов А.В., 2008; Радзинский В.Е.

и др., 2009]. Вкомплексной терапии невынашивания беременности широко используютсялекарственные средства (ЛС) — синтетические аналоги стероидныхгормонов [Davis EP, Sandman CA, 2010; Smith R, et al, 2009]. Бесспорнымлидеромсрединазначаемыхвовремябеременностигормональныхпрепаратов являются аналоги прогестерона, которые используются не толькопри гиполютеинизме, но и в условиях нормопрогестеронемии, чтообосновано экспериментально и клинически доказанными свойствамипрогестерона регулировать иммунный ответ, обеспечивая сохранениебеременности [Chen Q.J., et al., 2011; House S.H., 2009] путем увеличенияпродукциипрогестерон–индуцируемогопредотвращенияабортивногоответаблокирующегоиммуннойсистемыфактораиэндометрия[Малофей Ю.Б.

и др., 2010].Частота назначений глюкокортикоидов (ГК) в последние годыснизилась, но все еще остается довольно высокой. Среди осложненийбеременности в качестве показаний к назначению ГК рассматриваютантифосфолипидный синдром (АФС) и состояния или заболевания матери,ассоциированные с гиперандрогенией. Есть мнение, что избыточноеколичество андрогенов во время беременности вызывает нарушениякровообращения в матке, стаз, склеротические изменения сосудов миометрияи хориона, ведущие к повышенной ломкости сосудов и их разрывам [IshimotoH., Jaffe R.B., 2011; Liu J. et al., 2012], и гиперандрогенемия, таким образом,провоцирует нарушения течения беременности и увеличивает риск еераннего прерывания. Во втором триместре у 10–40% пациенток с6гиперандрогениейцервикальнойотмечаетсяразвитиенедостаточности,функциональнойчтотакжеистмико–являетсяфакторомневынашивания беременности.Влиянием избытка андрогенов на течение беременности и развитиеплода обосновывают целесообразность использования глюкокортикоидов уженщин,страдающихневынашиваниембеременностинафонегиперандрогении [Graham D.L.

et al., 2011]. Но эффекты ГК на синтезэндогенных стероидов в плаценте и эндокринных органах матери и плоданеоднозначны и недостаточно изучены [Bevilacqua E. et al., 2010]. Поэтомусуществует позиция, согласно которой ГК должны назначаться толькобеременным с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН)исключительно с целью предотвращения внутриутробной вирилизации плодаженского пола [Hunter M., 2000; Jurewicz J. et al., 2013].В последние годы в клиническую практику гормональной поддержкибеременности возвращаются эстрогены, что обусловлено интенсивнымразвитиемвспомогательныхпозволившихэстрогеннымрепродуктивныхвосстанавливатьдефицитом,вфертильностьтомчислестехнологийженщинс(ВРТ),глубокимотсутствующимиилидисгенетичными яичниками.

Закономерно, что до формирования плацентыуровень гормонов у таких пациенток должен поддерживаться путем введенияэкзогенных гормонов [Амельхина И.В., 2007; Liu L. et al., 2001].Напротяжениивсеговременииспользованиягормональныхпрепаратов у беременных не прекращаются исследования возможностивлияния этих ЛС на состояние здоровья потомства, физическое ипсихическое развитие детей. Так, длительному запрету на использованиеэстрогенов у беременных в ряде стран способствовало появление сообщенийонеблагоприятныхотдаленныхпоследствияхприменениядиэтилстильбэстрола.

Помимо функциональных и анатомических нарушенийразвитиярепродуктивнойсистемыудевушек,подвергшихсявнутриутробному действию диэтилстильбэстрола, в возрасте 15—22 лет7наблюдалось развитие аденоза и светлоклеточной карциномы влагалища[Fowler W.C., Edelman D.A., 1978].Были описаны случаи женского псевдогермафродитизма у детей,родившихся от матерей, которые получали во время беременностисинтетические прогестины [Кирющенков А.П., Тараховский М.А., 1990], вто время как исследования влияния масляного раствора прогестерона длявнутримышечных инъекций (полного аналога эндогенного прогестерона)[Латыпова Н.Х., 1982] или дидрогестерона [Кузнецова И.В., Кузнецов Д.И.,2008] не выявили серьезных отклонений в физическом и половом развитиидевочек препубертатного и пубертатного возраста.Комбинированное введение эстрогенов и прогестерона в организмбеременной женщины также не оказывает значимого влияния на развитиепотомства [Латыпова Н.Х., 1982].

Возникновение хромосомных аберрацийвследствие действия комбинированных оральных контрацептивов (КОК)описано только при применении высокодозированных КОК, содержащихпрогестины первого поколения [Кирющенков А.Н., Тараховский М.А., 1978].Экспериментальные исследования на животных продемонстрировализадержкумиелинизацииподвергшегосяаксоновповторномузрительноговнутриутробномунерваудействиюпотомства,этихЛС.Особенности постнатального развития потомства позволяли провестипараллели с развитием метаболического синдрома у людей, а поведенческиеотклонения свидетельствовали о возможном повреждающем действии ГК нацентральную нервную систему (ЦНС) плода [Hauser J. et al, 2007].

У детей,матери которых во время беременности длительно получали низкие дозы ГКс целью снижения риска развития классических проявлений ВДКН, такжеотмечались нарушения поведения [Kapoor A. et al., 2008; Liu J. et al., 2012].В целом сведения об особенностях состояния здоровья и развитиядетей, рожденных женщинами, которые получали во время беременностигормональные ЛС, немногочисленны и противоречивы, что определилоактуальность исследования.8Цель исследованияОценка физического, полового и психического развития детей, материкоторых получали гормональную терапию во время беременности.Задачи исследования1.Провести ретроспективный анализ назначения гормональнойтерапии беременным женщинам в клинической практике.2.Оценитьобщеесостояниездоровьядетей,рожденныхженщинами, принимавшими гормональные лекарственные средства во времябеременности.3.Определить соответствие параметров физического и половогоразвития обследуемых детей возрастным нормам.4.Оценить психологический статус и поведенческие особенностиобследуемых детей в соответствии с возрастными нормативами.5.Выявитьособенностиразвитияисостоянияздоровьяобследуемых детей в зависимости от характера течения беременности итерапии, полученной матерью во время беременности.6.Уточнить принципы назначения терапии во время беременностис позиции сохранения здоровья потомства.Научная новизна исследованияПроведен анализ назначения гормональных препаратов беременнымженщинам в рутинной акушерско-гинекологической практике.

Оцененабезопасность методов современной гормональной терапии, применяемой вовремя беременности, с позиций здоровья потомства. Проведено сравнениепоказателейфизическогоразвития,общегоздоровья,половогоипсихического развития детей 7–9 лет (возраст начала периода половогосозревания) в зависимости от использования гормональной терапии во времябеременности их матерями, на основании которого показано отсутствиеотклонений органического характера при наличии ряда функциональных9особенностей развития детей, подвергшихся внутриутробному действиюэкзогенных гормонов.

Проведена гинекологическая оценка здоровья девочек,подвергшихся внутриутробному действию гормонов, и продемонстрированоотсутствие существенного влияния терапии на показатели состояниярепродуктивной системы в препубертате – начале пубертата.Проведен сравнительный анализ развития детей, подвергшихсявнутриутробному действию экзогенных гормонов в зависимости от типапримененного лекарственного средства. Показано, что в течение первых 7-9лет жизни некоторые отклонения показателей физического и половогоразвития (более ранее вступление в период полового развития, более высокаячастота ОРВИ, аллергических заболеваний, несоответствие половозрастнойидентификацииповышенныевозрасту,уровниэлементысексуальноготревожностиидизонтогенеза,агрессивности,клинико-функциональные признаки синдрома дефицита внимания/гиперактивности)наблюдаются у детей матерей, в случаях применения ими эстрогенов илиглюкокортикоидов..Удетей,материкоторыхпринималитолькопрогестагены, отклонения в физическом и половом развитии встречаются стой же частотой, что и в группе сравнения.