Диссертация (Физическое и половое развитие детей, рожденных женщинами, принимавшими во время беременности гормональную терапию), страница 5

et al., 2007; Jobe A.H. etal., 2009]. Это связано с тем, что синтетические глюкокортикоиды неподвергаются действию плацентарной 11β–гидроксистероид–дегидрогеназывторого типа (11β–HSD2), которая защищает плод от воздействияматеринского кортизола [Brown R.W. et al., 1996; Murphy V.E., Clifton V.L.,2003].В ходе исследований Dodic M. et al. (1999) было выявлено, что на сроке28—32недельбеременностиподдействиемсинтетическихглюкокортикоидов –клетки поджелудочной железы плода подвергаютсяапоптозу и замещаются–клетками, характерными для взрослогоорганизма.

Сообщают, что применение кортикостероидов на ранних срокахбеременности влияет на развитие мозга плода, приводя кизменению в28структурахголовногогипоталамуса,мозга(гиппокампа,неокортекса),стволанарушаяголовногосодержаниеимозга,обменнейротрансмиттеров (норадреналина, серотонина, дофамина). Все этиизменения способствуют в дальнейшем нарушениямэмоциональнойповедения детей —лабильности, замкнутости, необщительности, задержкетемпов психомоторного развития. Постоянное влияние повышенного уровняГК приводит к уменьшению объемов гиппокампа, и как следствие —дефициту памяти [Spinillo A., 2004; Stephen G.,2001]. С другой стороны, влитературе имеются данные, что дети, матери которых принималиглюкокортикоидывовремябеременности,быстроразвивалисьвпостнатальном периоде и достигали в школе сравнительно высокогокоэффициента умственного развития [Nishimura H., 1976].По данным А.В.

Миронова (2008), прием дексаметазона во времябеременности приводит к увеличению частоты гипотрофии новорожденныхи развитию гипохромной анемии на первом году жизни. Также наблюдаетсяболеевысокаязаболеваемостьОРВИубеременных,принимавшихглюкокортикоидные препараты, и более высокая частота инфекционно–воспалительных заболеваний у их детей, что связано с иммуносупрессивнымдействием глюкокортикоидов. По данным И.В. Амельхиной (2007), приемглюкокортикоидовприводиткувеличениючастотыинфекционныхзаболеваний беременных до 63%, доли доношенных новорожденных спризнаками морфо–функциональной незрелости до 52%, частоты выявленияминимальныхмозговыхдисфункцийкдвухлетнемувозраступригипоксически–ишемических энцефалопатиях легкой степени до 37%.Seckl J.R.

et al. (2004) считают, что синтетические глюкокортикоиды,используемые для коррекции аутоиммунных и эндокринных нарушений приневынашивании беременности, выступают в качестве сигнала о наличиистресса, посылаемого плоду в течение всего периода их приема. Свободнопроникая через плаценту, ГК активируют ГГНС плода и вызываютторможение синтеза белков и нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), а29следовательно, торможение роста и деления его клеток. Данная гипотеза вомногомобъясняетрождениемаловесныхдетейспризнакамиморфофункциональной незрелости в доношенном сроке при длительномприеме ГК во время беременности.Данные,полученныевэкспериментальныхиклиническихисследованиях, подтверждают, что воздействие глюкокортикоидов изменяетдеятельность ГГНС в постнатальном периоде [Crowther C.A. et al., 2011;Kapoor A. et al., 2008; Sandman C.A., Davis E.P., 2010].

Подобные сдвигипроисходят в отделах головного мозга, являющихся неотъемлемой частьюсистемы регулирования стресс–реакций, к которым относятся быстроразвивающиеся во внутриутробном периоде гиппокамп и миндалина [FinkN.S. et al., 2010]. Обе структуры можно выделить уже на 6–8 неделебеременности, к окончанию беременности они окончательно созревают,приобретая базовую архитектонику [Ulfig N. et al., 2003].

Следует отметить,что данные о развитии аппарата кортизоловых рецепторов в пренатальномпериоде скудны, однако известно, что они присутствуют в гиппокампе ужена 24 неделе беременности [Garite T.J. et al., 2009; Noorlander C.W.

et al.,2006].Всеболееглюкокортикоидногоширокоераспространение«программирования»получаеттеориягиппокамп–гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы плода [Stojanoski M.M., 2006; WoodsL.L., 2005]. В ходе большого количества экспериментальных исследованийна моделях различных животных (крысы, обезьяны, свиньи) было показано,что синтетические глюкокортикоиды, применяемые антенатально, изменяютколичество и аффинность рецепторов глюкокортикоидов в гиппокамп–гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системе плода, приводя к болеевысокой, чем в норме, секреции ГК во взрослом возрасте [Ashwood P.J. et al.,2006; Roghair R.D., 2005]. Эти результаты позволяют объяснить развитиеартериальной гипертензии и сахарного диабета 2–го типа у взрослых,получавших антенатально курсы ГК.

Теория «программирования» также во30многом объясняет тот факт, что синдром маловесного новорожденного,индуцированного пренатальными глюкокортикоидами, имеет во взрослойжизни фенотипическое сходство со стертой формой синдрома Кушинга(диабет, артериальная гипертензия, заболевания сердца).В настоящее время общепризнанно, что основными последствиямипренатального назначения ГК являются сдвиги функционирования ГГНС,которыевсвоюочередьобусловленыизменениямиколичестваглюкокортикоидных рецепторов в префронтальной коре, гиппокампе,миндалине и гипофизе [Costa S. et al., 2007; Davis E.P. et al., 2006],отвечающих за осуществление механизма отрицательной обратной связи[Banjanin S.

et al., 2004; Diaz Heijtz R. et al., 2010]. Характер и степень этихизмененийзависятотиспользуемогопрепарата(бетаметазонилидексаметазон), длительности приёма и срока беременности, в которые онприменялся [Braun T. et al., 2009; Dunn E. et al., 2010; Coe C.L., Lubach G.R.,2005].Бетаметазонидексаметазонпроявляютразныйаффинитеткрецепторам глюкокортикоидов (у дексаметазона он выше), что определяет ихразличное влияние на созревание легких и синтез сурфактанта [BrownfootF.C.

et al., 2008; Jobe A.H. et al., 2009; Sloboda D.M. et al., 2002; 2007]. Но ипоследствия для плода вследствие различий между синтетическимиглюкокортикоидами могут отличаться [Dunn E. et al., 2010; Kapoor A. et al.,2008]. Важна также длительность применения: многократное воздействие ГКприводиткболеевыраженнымпоследствиям,чемоднократноеиспользование [Antonow–Schlorke I. et al., 2009]. Кроме того, в периодбурного развития органы и системы плода весьма уязвимы к действию ГК[Sandman C.A., Davis E.P., 2012; Tegethoff M. et al., 2009], таким образом,характер и степень выявляемых изменений во многом определяютсяпериодом беременности, в котором проводится глюкокортикоидная терапия.Продемонстрировано, что пренатальное воздействие ГК впоследствииможет привести к нарушениям функционирования ГГНС, передаваемым31через поколения.В свою очередь, нарушениядеятельностиГГНСспособствуют изменениям в эндокринной и сердечно–сосудистой системах, ана молекулярном уровне выступают как факторы эпигенетической регуляции[Bale T.L., 2011; Bertram C.

et al., 2008; Coe C.L., Lubach G.R., 2005; DrakeA.J. et al., 2007; Kapoor A. et al., 2008], вмешиваясь в процессы репродукции.Dunn E. et al. (2010) в экспериментах продемонстрировали, что дляуспешного зачатия женские особи, подвергавшиеся действию бетаметазонаin utero, нуждаются в большем количестве овуляторных циклов посравнению с контролем.Данные о последствиях антенатального воздействия ГК у людей,полученные в клинических условиях, немногочисленны [Sandman C.A., DavisE.P., 2012; Tegethoff M.

et al., 2009]. Анализ пуповинной крови иамниотическойжидкостипоказывает,чтовответнаприменениесинтетических ГК наблюдается острое снижение продукции эндогенногофетального кортизола [Kajantie E. et al., 2004] и резкое увеличение егоактивности [Nykanen P. et al., 2007]. Подавление внутриутробной продукцииэндогенного кортизола сохраняется в неонатальном периоде и даженесколькодольше.Согласнонекоторымисследованиям,удетей,антенатально подвергнутых воздействию ГК, базальный уровень кортизолаостается низким в течение нескольких дней после первой недели жизни, изатем возвращается к нормальным значениям [Nykanen P. et al., 2007; ParkerC.R.

et al., 1996].Существующие данные говорят о возможном влиянии ГК наспособность ГГНС к управлению стрессовыми реакциями [Davis E.P. et al.,2004; 2011]. Показано, что при назначении одного курса бетаметазона впренатальном периоде у недоношенных детей происходит подавлениевыработки кортизола в ответ на болевое раздражение (пяточная пункция),которое сохраняется в течение 4–6 недель после рождения [Davis E.P.

et al.,2004; 2006]. Schaffer L. et al. (2009) обнаружили, что снижение выработкикортизола в ответ на этот тест наблюдается как у доношенных, так и у32недоношенных детей. Исследователи предполагают, что пренатальноевоздействие ГК вызывает изменения в работе ГГНС, сохраняющиеся поменьшей мере в течение 8 недель после лечения. При многократных курсахприменения ГК возможны более серьезные последствия [Ashwood P.J. et al.,2006; Chrousos G.P., Kino T., 2009].Одним из ограничений существующих исследований является ихакцент на недоношенных детях, которые страдают от многочисленныхосложнений и в силу особенностей лечения в неонатологических отделенияхинтенсивной терапии подвергаются различным стрессовым воздействиям[ChrousosG.P.,GoldP.W.,1992]. Преждевременныероды,острыереспираторные заболевания и болезненные медицинские процедуры такжевлияют на развитие ГГНС [Grunau R.E.

et al., 2005; 2009], что, безусловно, непозволяетдатьоднозначныйответнавопросопоследствияхглюкокортикоидной терапии в период беременности. Для решения этоговопроса был оценен уровень кортизола у доношенных детей, внутриутробноподвергшихся действию бетаметазона, введенному однократно [Ashwood P.J.et al., 2006]. Авторы выявили, что пренатальное назначение ГК приводит кболее выраженному ответу на болевой стресс у доношенных здоровых детей,независимо от исходного уровня гормонов. Примечательно, что у детей,подвергавшихся в третьем триместре воздействию повышенного уровняматеринского кортизола, также наблюдался более выраженный ответ наболевое раздражение [Davis E.P.

et al., 2011]. Эти данные показывают, чтоизбыток ГК оказывает долгосрочное влияние на деятельность ГГНСноворожденных.Изменениявзаимосвязанныхвдеятельностифакторов,ГГНСи,зависятотцелогопредположительно,рядалечениеглюкокортикоидами в пренатальном периоде может привести к нарушениямработы ГГНС, которые проявятся только в долгосрочной перспективе[Tegethoff M.