Диссертация (Физическое и половое развитие детей, рожденных женщинами, принимавшими во время беременности гормональную терапию), страница 4

Сидельникова (2005), M. Dodic et al. (2003), M.Dumic et al. (2005), различные формы гиперандрогении с преимущественнымпоражением надпочечников, яичников или сочетанного поражения этихорганов по существу представляют собой проявления клиническогополиморфизма единой патологии, зависящей от длительности и глубиныпатологического процесса и имеющий одну первопричину — нарушениегипоталамо–гипофизарно–надпочечникового–яичниковых взаимоотношенийна различных этапах развития женского организма [Davis E.P. et al., 2010;2011].Пригиперандрогенизмепрерываниебеременностичащевсегонаступает в I триместре и происходит по типу неразвивающейсябеременности или анэмбрионии. Задержка погибшего эмбриона в полостиматки, вероятно, связана с тормозящим влиянием тестостерона на еесократительную деятельность[Тарасов В.Н., 2000]. У 24% женщин сгиперандрогенизмом отмечено предлежание ветвистого хориона, так какимплантация происходит преимущественно в нижних отделах матки.

Еслибеременность не прервалась на ранних этапах, следующим критическиммоментомявляетсянедостаточностиразвитие(ИЦН),функциональнойимеющейместоистмико–цервикальнойу40%женщинсгиперандрогенизмом. На более поздних сроках (24–26, 28–32 недели)беременности возможно развитие тяжелой плацентарной недостаточности,задержки внутриутробного развития, в отдельных случаях приводящей кантенатальной гибели плода [Агаджанова А.А., 2003].Следует учитывать, что часть причин избытка андрогенов у женщинсвязанасврожденнойдисфункциейкорынадпочечников.Пригетерозиготном носительстве это аутосомно–рецессивное заболевание можетпротекать бессимптомно или проявляться незначительным ростом уровняандрогенов, не сопряженным с риском невынашивания.

Однако принеблагоприятном стечении генетических обстоятельств гомозиготный плодженскогополаутакойженщиныможетродитьсяспризнаками23внутриутробной вирилизации под действием собственных андрогенов[Охтырская Т.И., 2000].На сегодняшний день нет единой точки зрения по поводу механизманевынашивания беременности при гиперандрогенизме. Так, А.Т. Раисова(1995) полагает, что причина прерывания беременности — антиэстрогенныйэффект андрогенов, в результате которого нарушается кровоснабжение маткии развиваются стаз, склеротические изменения сосудов эндометрия ихориона, кровоизлияния в децидуальную оболочку, разрыв сосудов собразованием ретрохориальных гематом.

Следовательно, чем выше уровеньандрогенов, тем выше риск невынашивания, поэтому приверженцы даннойтеории являются сторонниками ранней и длительной глюкокортикоиднойтерапии.По мнению A. Spinillo et al. (2004), причиной невынашиваниябеременности при гиперандрогенизме являются не сами андрогены, а тесостояния, которые сопровождаются повышением их уровня, и механизмпрерываниябеременностиобусловленнеполноценнойовуляциейинедостаточностью функции желтого тела.

В ходе исследования Р. Xia et al.(2000) было показано, что андрогены являются апоптотическими факторами,участвующими в процессе атрезии дегенерирующих фолликулов, а также впрекращении функционирования желтого тела. При этом эстрогены,гонадотропины, инсулиноподобный факторроста рассматриваются вкачестве антиапоптотических факторов.

Но поскольку речь идет не орегулируемой гипофизом продукции стероидов, а о механизмах паракриннойрегуляции, исследователи, придерживающиеся такой точки зрения на рольандрогенов в генезе невынашивания беременности считают, что назначениеглюкокортикоидов после овуляции не влияет на риск развития выкидыша[Амельхина И.В., 2007].241.3Применение глюкокортикоидов во время беременности имеханизмы их влияния на развитие плодаВ 1972 г. Liggins G.

и Howie R. предложили применение синтетическихкортикостероидоввантенатальномпериоде,чтоспособствовалозначительному снижению неонатальной заболеваемости и смертностинедоношенных детей, родившихся на 34 неделе гестации и ранее. Опытмногочисленных клинических исследований был обобщен в мета–анализахCochrane Database [Brownfoot F.C. et al., 2008;Crowley P. et al., 1990;Crowther C.A., Harding J.E., 2007; 2011; Roberts D., Dalziel S., 2006].Полученныерезультатыспособствовалиактивному,ноневсегдаобоснованному профилактическому применению в клинической практикеоднократных и повторных курсов глюкокортикоидов во время беременности.Сегодня существуют два признанных показания к назначениюглкокортикоидных гормонов. Первое из них связано с профилактикойдистресс–синдрома у новорожденных при преждевременных родах, хотя издесь не все вопросы решены, поскольку разные типы и разные дозы ГК по–разному влияют на созревание легких и синтез сурфактанта [Brownfoot F.C.et al., 2008; Jobe A.H.

et al., 2009; Sloboda D.M. et al., 2002; 2007]. Второепоказаниеотносится кобласти терапии:пациенткис системнымиаутоиммунными заболеваниями во время беременности должны получатьсупрессивную глюкокортикоидную терапию для профилактики осложненийбеременности и обострения основного заболевания [Regan D., 2001; Ritzen E.,2001]. Еще одним признанным, но нечастым показанием к назначению ГКсчитаетсяпредупреждениевирилизацииплодовженскогополаприврожденной дисфункции коры надпочечников [Hughes I., 2006]. Единыйвзгляд на целесообразность назначения препаратов ГК при невынашиваниибеременности эндокринного и аутоиммунного генеза в настоящее времяотсутствует, также нет однозначной точки зрения на влияние этих ЛС на25развитие плода, перинатальную и детскую заболеваемость [De Vries A.

et al.,2007].В работах Levine S. (1957) еще в 50–е гг. XX в. было показано, чтовлияния различных факторов окружающей среды на состояние гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой оси могут иметь последствия в отдаленнойперспективе [Kapoor A. et al., 2006; 2008; Levine S., 1957]. Одним из такихфакторов являются эндо– и экзогенные глюкокортикоиды, воздействующиена внутриутробное развитие ГГНС, в связи с чем многие авторы считают, чтоизбытокглюкокортикоидоввовремябеременностиможетиметьнеблагоприятные последствия для формирования всей нейроэндокриннойсистемы ребенка [Braun T. et al., 2009; Drake A.J. et al., 2007; Grunau R.E.

etal., 2009]. Известно, что ГК способствуют изменениям чувствительностимеханизмов обратной связи в эндокринных осях, что в свою очередь ведет кпостоянным нарушениям в базальном уровне гормонов и в эндокринномответе на стимул [Graham D.L. et al., 2011; Reynolds R.M. et al., 2001].Участие ГК в регуляции гомеостаза проявляется широким спектромэффектов в отношении метаболизма, функций иммунной и эндокриннойсистем [Chrousos G.P., Kino T., 2009]. Также ГК способны проходить черезгематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на структуру и функциюмозга [Bertram C. et al., 2008; Harris A., Seckl J., 2011].

Каскад регулированиясекрециикортизоланачинаетсясвысвобожденияклеткамипаравентрикулярного ядра гипоталамуса кортикотропин–рилизинг–гормона(КРГ) и аргинин–вазопрессина (АВП). КРГ и АВП высвобождаются вкапиллярахпереднегоадренокортикотропногогипофиза,гормонагде(АКТГ),стимулируюткоторыйввыделениесвоюочередьстимулирует биосинтез и секрецию кортизола из коры надпочечников[Bevilacqua E. et al., 2010; Liggins G.C., Howie R.N., 1972]. ДеятельностьГГНС регулируется по принципу отрицательной обратной связи.

Кортизолсвязывается с рецепторами в гипофизе, гипоталамусе, гиппокампе ипрефронтальной коре, тем самым подавляя выработку АКТГ [Dunn E. et al.,262010]. В то же время кортизол увеличивает секрецию КРГ в большихполушариях, в частности, в центральном ядре миндалины, стимуляциякоторого не только усиливает работу ГГНС, но и стимулирует центральнуюадреналиновую и норадреналиновую активацию симпатической нервнойсистемы.АктивацияГГНСвключаеткомплексноевзаимодействиецентральных и периферических стресс–систем [Harris A., Seckl J., 2011;Kvetnansky R. et al., 1995].Во время беременности происходят серьезные изменения деятельностиГГНС, которые в значительной степени обусловлены экспрессией плацентойгенаКРГ(hCRHmRNA),прекурсоровАКТГибета–эндорфина(проопиомеланокортина).

Уровень плацентарного КРГ увеличивается вовремя беременности [Banjanin S. et al., 2004]. Этот гормон играет важнуюроль в регуляции созревания плода и сроков родоразрешения [Sandman C.A.et al., 2006; Smith R. et al., 2009]. В свою очередь кортизол стимулируетвыработкуhCRHmRNAвплаценте,создаваятемсамымпетлюположительной обратной связи, которая приводит к параллельномуповышению уровней плацентарного КРГ, АКТГ и кортизола во времябеременности [Sandman C.A., Davis E.P., 2010]. Уровень кортизола ворганизме матери во время беременности увеличивается в 2—4 раза [DavisE.P., Sandman C.A., 2010].На седьмой неделе беременности в надпочечниках плода начинаютфункционировать стероидогенные ферменты [Davis E.P.

et al., 2004; KempnaP., Fluck C.E., 2008]. Существуют данные, что уже во второй половинебеременности фетальная ГГНС участвует в стресс–реакциях, в частности, наболь [Gitau R. et al., 2001; Feldman D.M. et al., 2007]. В настоящее времяизвестно, что кортизол стимулирует развитие многих систем плода, в числекоторых ЦНС и дыхательная система.миграциюнейронов,синаптическуюПоказано, что ГКпластичностьивлияют наактивностьнейромедиаторов [Antonow–Schlorke I. et al., 2009; Weinstock M., 2008].Согласно данным Liggins G. (1969), ГГНС плода играет значительную роль в27инициации родов.Эндогенный гиперкортицизм, несомненно, вреден для ребенка. Влитературеимеютсяданныеоразвитииостройнадпочечниковойнедостаточности у новорожденных, преждевременной инволюции и атрофиикоры надпочечников у плода при наличии повышенного содержания всыворотке крови кортикостероидов у матерей с болезнью Иценко–Кушинга[Chrousos G.P., Kino T., 2009; Davis E.P. et al., 2011].В отношении экзогенного глюкокортикоидного влияния однозначныхданных нет, но вследствие наличия положительной обратной связи избытокэндогенныхилисинтетическихГКможетпривестикнегативнымпоследствиям для развивающегося плода.

Высокая чувствительность ГГНСплода к избытку ГК подтверждена в целом ряде исследований, где показано,что избыток кортизола может привести к расстройствам регуляции еефункционирования [Harris A., Seckl J., 2011; Kapoor A. et al., 2006; MatthewsS.G., 2000; Sandman C.A., Davis E.P., 2010]. При этом введение в организмтаких синтетических ГК, как бетаметазон и дексаметазон, существенновлияет на процессы регуляции, поскольку данные препараты легко проходятчерез плаценту [Ballard P.L. et al., 1975; Crowley P. et al., 1990; Crowther C.A.,Harding J.E., 2007; Dalziel S.R. et al., 2005; Elimian A.