Диссертация (Физическое и половое развитие детей, рожденных женщинами, принимавшими во время беременности гормональную терапию), страница 3

Генетические факторы в структурепричин привычного невынашивания составляют 3–6%. При спорадическом16прерывании беременности в I триместре около 50% абортусов имеютхромосомные аномалии. Наиболее часто встречается трисомия (60% всехмутаций), на втором месте по частоте — синдром моносомия (20%),остальные15%приходятсянадолюполиплоидий[Клиническиерекомендации.., 2008; Невынашивание беременности.., 2002].

По данным М.Ogasawara et al. (2000), при увеличении числа предшествующих выкидышейриск хромосомных аномалий плода при последующей беременностиснижается.Эндокринные причины привычного невынашивания беременностисоставляют от 8 до 20%. К ним относятся гиперандрогенизм, гипоэстрогенияна этапе отбора доминантного фолликула, нарушения созревания яйцеклетки,неполноценное формирование желтого тела, неполноценная секреторнаятрансформация эндометрия, гиперпролактинемия, дисфункция щитовиднойжелезы,некомпенсированныйсахарныйдиабет[СеровВ.Н.,2008,Сидельникова В.М., 2007].Анатомические причины привычного невынашивания беременностивключают врожденные аномалии развития матки (полное удвоение матки,двурогая,седловидная,внутриматочнаяоднорогаяперегородка),матка,частичнаяприобретенныеилианатомическиеполнаядефекты(внутриматочные синехии, синдром Ашермана, субмукозная миома матки),истмико–цервикальную недостаточность.

Частота анатомических аномалий упациенток с привычным выкидышем составляет 10–16% [Клиническиерекомендации.., 2008].Около 80% всех ранее необъяснимых случаев повторных потерьбеременностипослеисключениягенетических,анатомических,гормональных причин, связано с иммунными нарушениями, среди которыхвыделяютауто–иаллоиммунныенарушения.Приаллоиммунныхнарушениях иммунный ответ женщины направлен против антигеновэмбриона/плода,полученныхототцаиявляющихсяпотенциальночужеродными для организма матери.

При аутоиммунных процессах17предметом агрессии иммунной системы становятся собственные тканиматеринского организма, в этой ситуации плод страдает вторично врезультате повреждения материнских тканей [Демидова Е.М., 2006; СеровВ.Н., 2008; Сухих Г.Т., 2003]. При иммунных механизмах невынашиваниябеременности шанс успешного вынашивания без терапии после трехвыкидышей составляет 30%, после четырех — 25%, после пяти — 5% [ClarkD.A., 2004].Изаутоиммунныхнарушенийнаиболеераспространенантифосфолипидный синдром (АФС), частота которого в популяциидостигает 5%, причем, у женщин он встречается в 7–9 раз выше, чем умужчин, что, вероятно, объясняется большей предрасположенностьюженского пола к системным заболеваниям соединительной ткани. Средипациенток с привычным невынашиванием беременности распространенностьАФС составляет 27–42% [Клинические рекомендации.., 2008].

В основепатогенезаАФСвзаимодействующихлежитсобразованиеотрицательноворганизмезаряженнымиаутоантител,мембраннымифосфолипидами, что ведет к тромбозам, инфарктам плаценты, отслойкеплаценты, развитию плацентарной недостаточности и ранней преэклампсии[Сидельникова В.М., 2005].Не менее важной причиной невынашивания является персистирующаявирусная и бактериальная инфекция, диагностируемая у 50—60% женщин спривычной потерей беременности [Кошелева Н.Г., 2002; Ледина A.B., 2000].Кулаков В.И. и др. (2004) полагают, что даже в случае отсутствия прямогоспецифического воздействия инфекционных агентов на плод изменениярепродуктивной системы, вызванные персистенцией инфекции в эндометриииразвитиемхроническогоэндометрита,атакжесопутствующиеэндокринопатии и иммунные отклонения приводят к нарушению развитияэмбриона/плода и прерыванию беременности.У большинства женщин с привычным выкидышем и наличиемхронического эндометрита отмечается превалирование в эндометрии 2–3 и18более видов облигатно–анаэробных микроорганизмов и вирусов, в 86,7%случаях—персистенцияусловно–патогенныхмикроорганизмоввэндометрии, что может служить причиной активации иммунопатологическихпроцессов.

Смешанная персистирующая вирусная инфекция (вирус простогогерпеса, Коксаки А, Коксаки В, энтеровирусы 68–71, цитомегаловирус)встречается у пациенток с привычным выкидышем достоверно чаще, чем уженщин с нормальным акушерским анамнезом [Серов В.Н., 2008]. ПоданнымВ.М.Сидельниковой(2005),причиныневынашиванияинфекционного генеза выступают на первый план при сроках беременностиболее 15—16 недель.Среди причин невынашивания беременности важнейшими являютсяэндокринныенарушения.Какизвестно,развитиеиподдержаниебеременности в первую очередь обеспечивается процессами взаимодействияотдельных звеньев всей эндокринной системы.

Нормальное течение этихпроцессов способствует полноценному стероидогенезу, формированиюфолликула, созреванию яйцеклетки, овуляции, формированию полноценногожелтого тела и адекватной реакции эндометрия. Такие нарушения, какнеполноценная лютеиновая фаза, гиперандрогенизм, гиперпролактинемия,нарушения функции щитовидной железы, некомпенсированный сахарныйдиабет, могут стать самостоятельными факторами прерывания беременности[Сидельникова В.М., 2010].Потерю беременности в I триместре часто связывают с неполноценнойлютеиновой фазой (НЛФ), представляющей снижение функции желтого телаяичников и описанной Georgeanna Jones в 1949 г.

у женщин с неполноценнойсекреторной трансформацией эндометрия. В строгом смысле этого словаНЛФ может означать только нарушение секреторной активности яичников.ОднакокпонятиюнедостаточностьНЛФэндометрия,относятиизолированнуювозникающуюнафонесекреторнуюнормальнойовариальной функции. Гиполютеинизм и/или секреторная недостаточностьвыявляются более чем у 15—30% женщин с привычным невынашиванием19беременности [Гюретслехнер У., 2005], а также у 3—20% пациенток сбесплодием, особенно часто при вторичном бесплодии, возникшем послеискусственных абортов [Behrman H.R., 1993].Предполагаются следующие причины НЛФ:— недостаточная секреция гонадотропинов в фолликулярную фазуцикла [Xia P., 2000],— дефицит эстрогенов, ДГЭА или других стероидов на этапе селекциидоминантного фолликула,– замедление темпов роста преовуляторного фолликула,– снижение овуляторного пика ЛГ,– окислительный стресс из–за дефицита антиоксидантной системы вовремя овуляции,– мутация, вызывающая изменения в гликопротеиновой части ХГ,снижающая его способность стимулировать и поддерживать желтое тело[Berger P.,1993; Diaz–Cueto L., 1996],– мутация, вызывающая изменения в гликопротеиновой части ХГ,снижающая его способность стимулировать и поддерживать желтое тело[Berger P.,1993; Diaz–Cueto L., 1996],– идиопатическая неполноценность желтого тела,– поражение или особенностирецепторного аппарата эндометрия[Patel B., et al, 2015],– наличие хронического эндометрита [Сидельникова В.М., 2010].Гипофункцияжелтоготеламожетспособствоватьактивациииммунокомпетентных клеток стромы эндометрия, направленных на плодноеяйцо, чужеродноеорганизму женщины по своей антигенной структуре[Сидельникова В.М., 2005], и вызывать изменения, сходные с таковыми прихроническом эндометрите и других состояниях, ассоциированных саномальной функцией локального иммунитета.Прихроническомпатологическимэндометрите,воспалительнымкаксостояниемсиндроме,связанномэндометрия,всткани20определяется повышенный уровень цитотоксичных клеток, увеличениеобщего числа Т–лимфоцитов и медиаторный дисбаланс, который выражаетсяв повышении уровней провоспалительных цитокинов TNF–α, TNF–β,усилении экспрессии маркеров пролиферации клеток Ki–67 и активацииапоптоза.

Также при хроническом эндометрите изменяется экспрессиярецепторовстероидныхгормонов,врезультатечегосоотношениерецепторов эстрогенов и прогестерона (ЭР/ПР) в эпителии эндометриясоставляет 0,97 при 1,42 у здоровых женщин, в клетках стромы — 0,41 посравнению с 0,58 у здоровых женщин, и значительно нарушаютсяфункциональные свойства слизистой оболочки тела матки [Шуршалина А.В.,2007].Нарушения образования и функции желтого тела реализуютсяпосредством дефицита прогестерона и слабой децидуализации стромыэндометрия. Так, в работе Лушникова В. (1989),в ходе исследованияабортного материала с параллельной пункцией желтого тела былоустановлено, что при полноценной функции гранулезных лютеоцитов вэндометриипреобладаликрупныедецидуальныеклетки,ауровеньпрогестерона на сроке 7–12 недель беременности составил 67,3±12,6 нмоль/л.В группе женщин с гипофункцией желтого тела объем гранулезныхлютеоцитов был значительно меньше, уровень прогестерона составлял48,9±6,8нмоль/л,чтосопровождалосьвыраженнымотставаниемдецидуализации в соскобах эндометрия после раннего выкидыша.

Этоподтверждалось наличием достоверных корреляционных связей междуобъемомгранулезныхлютеоцитов,количествомвысокодифференцированных децидуальных клеток и уровнем прогестерона вплазме крови. При изучении плаценты пациенток с гиполютеинизмомобнаруживалось неравномерное распределение либо полное отсутствиесинцитиотрофобластавмелкихгипоплазированныхворсинах.Былоустановлено, что если количество измененных ворсин составляет менее 5—15%, то беременность может развиваться без выраженных отклонений, при2116–18%наблюдаетсяугрозапрерываниябеременности,номожнорассчитывать на положительный эффект терапии.

При наличии 30%патологических ворсин беременность невозможно сохранить даже спомощью применения медикаментозных средств [Лушников В.Х., 1989].С другой стороны, по мнению D.W. Cramer (2003), недостаточностьжелтого тела не играет существенной роли в прерывании беременности, таккаксуществуютидругиеисточникипрогестерона:надпочечники,трофобласт, а в дальнейшем — плацента. Прерывание беременности принеполноценной лютеиновой фазе овариального цикла связано не столько снедостаточно высоким уровнем прогестерона, сколько с теми изменениями,которые происходят в эндометрии в результате нарушения процессовсекреторной трансформации.

В слизистой оболочке тела матки дефицитэффектов прогестерона приводит к недоразвитию стромы и сосудов желез,недостаточному накоплению гликогена и других веществ, необходимых дляразвития плодного яйца. Все эти изменения создают неблагоприятныеусловиядля формирования трофобласта и питания зародыша, чтообусловливает прерывание беременности в I триместре либо развитиепервичнойплацентарнойнедостаточностиприпрогрессированиибеременности. Связь плодного яйца и прогестероновой секреции, по–видимому, взаимна. Некоторые авторы полагают, что снижение уровняпрогестерона обусловлено не нарушениями со стороны матери, а тем, что«неадекватное» плодное яйцо не стимулирует организм матери к должнойпродукции гормонов [Марченко Л.A., 2007].По мнению ряда авторов, среди эндокринных причин невынашиваниябеременности одно из основных мест занимает гиперандрогенемия (21–48%)[Сидельникова В.М., 2005; Thorin–Savoure A., 2002].

Sata F. еt al. (2003)считают, что развитие гиперандрогенемии генетически обусловлено исвязано с системой HLA. Известно также, что неполноценность ферментныхсистем в коре надпочечников и/или яичников приводит к смещению балансаконечных продуктов стероидогенеза и увеличению секреции андрогенов.22Как полагают В.М.