Диссертация (Физическое и половое развитие детей, рожденных женщинами, принимавшими во время беременности гормональную терапию), страница 6

et al., 2009]. Однако, сведения о долгосрочных последствияхлечения глюкокортикоидами для ГГНС скудны и противоречивы. Причина33этого, по–видимому, состоит в гетерогенности выборок, в которые вошлинедоношенные дети, получавшие различные препараты и разные их дозы.Различались также и временные рамки лечения [Glover V.

et al., 2005; MillerN.M. et al., 2004]. Только в одном исследовании была выполнена полнаяоценка последствий антенатального применения ГК на ГГНС взрослых.Согласно полученным данным, в 30–летнем возрасте у лиц, подвергавшихсявоздействию стероидных гормонов в антенатальном периоде, утреннийуровень кортизола на 7% выше по сравнению с контрольной группой.Однако это увеличение с учетом пола, массы тела при родах, срокародоразрешения,типаисследования,ИМТипримененияоральныхконтрацептивов было статистически незначимым [Dalziel S.R. et al., 2005;Glasier A., 2013].Следует отметить, что другие препараты, назначаемые в антенатальномпериоде, например, β–адреномиметики, также влияют на дальнейшееразвитие детей, и эти изменения могут накладываться на эффект от леченияглюкокортикоидами [Witter F.R.

et al., 2009; Zerrate M.C. et al., 2007].При утверждении ГК в качестве средств, назначаемых в пренатальномпериоде для ускорения созревания легких плода, FDA не рассматривалаконкретные дозировки и типы этих препаратов. Однако принятый стандарт,основанныйнаданныхклиническом опыте,бетаметазонаимногочисленныхисследованияхиширокомпредусматривает назначение однократного курсадексаметазона(например,12мгбетаметазонавнутримышечно два раза с интервалом в 24 ч либо 6 мг дексаметазонавнутримышечно 4 раза с интервалом в 12 ч) всем женщинам с угрозойпреждевременныхродовна24–34неделебеременности[Effectofcorticosteroids.., 1995; Gokulakrishnan G.

et al., 2012].Несмотря на то, что влияние ГКна скорость созревания легких,зависит от дозы препарата, оптимальная схема терапии пока не найдена, абиологическиеэффектыещеизучаются.Особенноэтокасаетсядолгосрочных эффектов, связанных с развитием и функционированием ЦНС.34Jobe A.H. et al. (2009) предложили гипотезу, согласно которой воздействиенизких доз бетаметазона на плод вследствие введения данного препаратаматери снижает риск нарушения роста и развития нервной системы. Этугипотезу еще предстоит проверить.Антенатальная кортикостероидная терапия применяется уже более 25лет [Graham D.L. et al., 2011]. Целью терапии является ускорение созреваниялегких и профилактика острых респираторных заболеваний у недоношенныхдетей.

Согласно результатам катамнестических исследований наблюдаетсяснижение частоты и тяжести респираторных заболеваний, которое в то жевремя сопровождается замедление роста плода и уменьшением окружностиголовы. Большая часть результатов мета–анализов, посвященных этой теме,также указывает на то, что многократные курсы кортикостероидов прибеременности следует назначать с осторожностью [ACOG CommitteeOpinion.., 2008].В обзоре Crowther C.A.

(2007) сравнивался эффект применения одно–и многократных курсов глюкокортикоидов. Были рассмотрены клиническиеисследования, проведенныеза период с 2001 по 2010 гг., в которыхсуммарно приняли участие 4730 матерей и 5700 новорожденных. Согласнополученным данным, в настоящее время наблюдается значительноеснижениерискановорожденныхиразвитияснижениереспираторногонеонатальнойдистресс–синдромасмертностивцелом.Долгосрочное наблюдение за 4170 детьми, включенными в эти исследования,не выявило повышенного риска развития тяжелых нейросенсорныхрасстройств, детский церебральный паралич (ДЦП), слепоты и глухоты.Авторы пришли к заключению, что назначение многократных курсовглюкокортикоидов «непорекомендовалиприносит значимого вреда или пользы», ииспользоватьповторныедозывклиническихисследованиях для женщин с риском преждевременных родов.В то же время следует отметить, согласно исследованию NICHHDMFM, данные которого также были включены в обзор, у детей, перенесших354 и более курсов кортикостероидов, по сравнению с контрольной группойчастота ДЦП выше.

Несмотря на то, что эти различия были статистическинезначимы, такой результат вызвал обеспокоенность и настороженность вотношении широко распространенной практикиприменения повторныхкурсов ГК.Результаты вышеперечисленных клиническихи экспериментальныхисследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучениядолгосрочных эффектов ГК на развитие мозга детей. В рандомизированныхклинических исследованиях, проводимых в последние годы, рассматриваетсяриск развития нейросенсорных расстройств, а также изменений развитиянервной системы в целом.

Необходимо более детально оценить влияние ГКна более тонкие механизмы регуляции ЦНС, в особенности те, в которыхзадействованыГГНС,гипофизарно–гонаднаясистемаидругиеспециализированные структуры.Sandman C.A. et al. (2011) приводят данные о стойких изменениях вдеятельности ГГНС, когнитивной и эмоциональной регуляции и развитиимозга детей вследствие пренатального воздействия избытков естественныхгормонов стресса [Sandman C.A. et al., 2011].В последние годы проводятся исследования, посвященные выборусинтетического глюкокортикоида и тактики его применения [Wapner R., JobeA.H., 2011]. Клинический опыт применения одно– и многократных курсовкортикостероидов в антенатальном периоде основан на использованиикомбинации фосфата и ацетата бетаметазона.

Несмотря на то, что многиеобсервационные когортные исследования указывают на более высокуюэффективность и безопасность бетаметазона по сравнению с дексаметазоном,эти данные не являются окончательными [Elimian A. et al., 2007; Wapner R.,Jobe A.H., 2011].361.4 Влияние половых стероидов на развитие потомства: гипотезы иданные исследованийПрименение эстрогенов (диэтилстильбестрола) у женщин с угрозойсамопроизвольного выкидыша с целью сохранения беременности имеетпечальную историю.

Основанием для назначения диэтилстильбестрола быловыявленное при лабораторном обследовании пациенток с угрожающимвыкидышемснижениеуровняэстрогенов.Ихотяклиническаяэффективность препарата не была доказана, он использовался на протяжении30 лет: в Западной Европе и США в нарастающих от 5 мг до 125 мг к 35–тинеделям гестации дозах, в странах Восточной Европы и СССР в низких (5 мг)дозах в первом триместре беременности.

Постанатальные последствияприменения диэтилстильбестрола, по–видимому, зависели от дозы. В 1971году FDA запретила назначение препарата на территории США ввидупоявлениянаблюденийредкойформырака—светлоклеточнойаденокарциномы влагалища и шейки матки у молодых женщин, материкоторых принимали диэтилстильбестрол. Вскоре было обнаружено, чтоприменение этого эстрогена во время беременности приводит к аномалиямразвития матки у потомства и повышению риска описанной формы рака в 40раз [Herbst A.L.

et al., 1971], одновременно увеличивая риск рака молочнойжелезы, как у дочерей женщин, так и у самих матерей, не менее чем в 2 раза[Palmer J.R. et al., 2006; Troisi R. et al., 2007].Наблюдения повышенного риска канцерогенеза у потомства относятсяне только к синтетическим, но и к натуральным эстрогенам (аналогамэстрадиола), и даже к употреблению пищи, богатой фитоэстрогенами, вовремя беременности [Hilakivi–Clarke L.

et al, 2013]. Данные результатыполучены в экспериментальных работах на животных. У человека подобныхсвидетельств не получено, но это объясняется тем, что после неудачногоопытаиспользованиядиэтилстильбестролаприменениеэстрогеноввклинической практике резко ограничивалось, и клинических исследований в37этой области не проводилось.В 2011 году FDA одобрила применение препаратов прогестерона дляпредотвращения преждевременного спонтанного прерывания гестации.Эффективность такой терапии проанализирована в работе Norwitz E.R.

иCaughey A.B. (2011) и предложена в качестве профилактики невынашиваниябеременности в группах высокого риска [Hassan S.S. et al., 2011].Эндогенный прогестерон является главным гормоном беременности.Прогестерон подготавливает эндометрий, вызывая его децидуализацию,способствуетростуиразвитиюмиометрия,еговаскуляризациисодновременным расслабляющим эффектом.

Помимо того, эндогенныйпрогестерон обладает иммунорегуляторными свойствами и обеспечиваетразвитие беременности путем воздействия через систему цитокинов,ингибируя опосредованную Т–лимфоцитами реакцию отторжения плода. Вмомент взаимодействия прогестерона с рецепторами Т–клетки CD8+продуцируют прогестерон–индуцированный блокирующий фактор (PIBF),который, воздействуя на NK–клетки, направляет иммунный ответ матери наэмбрион в сторону менее активных NK–клеток — больших гранулярныхлимфоцитов.При наличии этих клеток иммунный ответ матери будетопосредован Т–хелперами II типа, которые продуцируют регуляторныеинтерлейкины (IL) 3, 4, 10, 13.

При низком содержании прогестерона илипоражении рецепторов прогестерона снижается секреция PIBF. В этихусловиях иммунный ответ матери на трофобласт сдвигается в сторонулимфокин–активированных киллеров (LAK),а также в сторону болееактивного ответа через Т–хелперы I типа с продукцией провоспалительныхцитокинов — TNF, –ИНФ, IL–1, IL–6 [Запертова Е.Ю., 2005; Kelly R.W.,1994; Maccarrone M., 2001].