Диссертация (Результаты хирургического лечения больных раком простаты высокого риска прогрессии), страница 7

Holl с соавторами (European journal of nuclear medicine and molecularimaging, 2009) [100], приводя свои результаты удаления сторожевых л/у уболее чем 2000 пациентов, обращают внимание на важную особенность. Вслучае, если разрастание опухолевой ткани полностью замещает нормальнуюткань лимфоузла, либо блокирует пути лимфооттока, такие лимфоузлы небудут накапливать радиофармпрепарат. Это является одним из существенныхограничений метода. Доля ложно-отрицательных результатов за счёт этогоявления составляет до 6% и коррелирует со степенью злокачественностиопухоли.Флюоресценция – нетепловое свечение веществ в видимом диапазоне вовремя их облучения (чаще в ультрафиолетовом диапазоне), известна в физикес 1852 года для многих веществ. Вкратце, это возможно для соединений,электроны в молекулах которых могут находиться только на дискретныхэнергетических уровнях.

При поглощении энергии облучения, электроны34переходят в возбуждённое состояние. Затем, при спонтанном возвращении восновное состояние, излишек энергии испускается в качестве видимого света.После прекращения воздействия излучателя, флуоресценция затухаетпрактически мгновенно (в отличие от фосфоресценции). Для возникновенияфлуоресценции, ИцЗ нужно облучать волной с длиной 807 нм, чтосоответствует ближнему инфракрасному диапазону.

Для этого используетсямаломощный лазер. Даже при открытых операциях и работе со стойкой SPY,интенсивность излучения не требует применения защитных очков. Длинаволны эмиссии (излучения) препарата составляет уже 820 нм. Сравнительно сультрафиолетовым и видимым светом, излучение в указанном диапазонеобладает способностью проникать сквозь ткани на глубину 5-10 мм (зависитот свойств ткани), что даёт возможность визуализации даже структур,находящихся сравнительно далеко от поверхности (E.L.

Rosenthal, Annals ofsurgery, 2015) [101]. В медицине флуоресценция долгое время находилаприменение в первую очередь для лабораторной диагностики.Индоцианин Зелёный [102] изначально применялся компанией EastmanKodak в инфракрасной фотографии. Один из руководителей компании вблагодарность за лечение в клинике Мейо отправил его вместе с другимикрасителями врачу Ирвину Фоксу, искавшему подходящий краситель дляприменения в медицине. В честь него Индоцианин некоторое время называлиFox Green. После определённой химической модификации O. Reuthebuch(Chest, 2004) [103] было показано, что этот флуорофор безопасен при введениивнутривенно, а также в ткани и лимфатические пути.

Помимо этого,Индоцианин Зелёный обладает и другими чрезвычайно интересными иполезными свойствами. Он не включается в метаболизм и выводится внеизменённом виде печенью. Таким образом, препарат можно применять припочечной недостаточности. Данный краситель обладает амфифильностью(одновременно гидрофильными и гидрофобными свойствами). С однойстороны, это делает его растворимым в обыкновенном физ. растворе дляинъекций. С другой, он практически полностью связывается с белками35плазмы, что обеспечивает его локализацию в сосудистом русле.

Благодаряэтому данный флюорофор не проникает в межклеточное пространство привнутрисосудистом введении, что делает визуализацию сосудов очень чёткой.Чем активнее кровоснабжается осматриваемая зона, тем интенсивнее будетфлуоресценция. Короткий период полувыведения (3-5 минут) делаетвозможным неоднократное проведение исследования в процессе однойоперации. Индоцианин Зелёный флюоресцирует при облучении в ближнеминфракрасном диапазоне. Применяемый для создания такого облучениядиодный лазер достаточно компактный, а низкая мощность излученияпозволяетобходитьсябеззащитныхочков[104].ФлюоресценцияИндоцианина Зелёного информативна не только для оценки кровотока.

Самапо себе молекула не проникает сквозь стенку капилляров. Но при помощиактивного транспорта некоторые клетки могут захватывать этот краситель,либо связывать его с определёнными рецепторами мембраны. Часто клеткиопухоли отличаются от нормальных клеток экспрессией таких рецепторов ибелков активного переноса. В таком случае интенсивность их флюоресценциитакже будет отличаться, что даёт хирургам полезный инструмент дляинтраоперационной дифференцировки патологической и нормальной ткани.Применительно к раку простаты, T.Nakajima в 2011 году [105]разработал экспериментальную методику по внутривенному введениюИндоцианина, конъюгированного с антителами к простат-специфическомумембранному антигену. Данный антиген активно экспрессируется на клеткахаденокарциномы простаты. Полученный конъюгированный Индоцианин привведении внутривенно практически не флуоресцировал.

Однако, послепоглощения клетками опухоли, связь флуорофора с антителом разрушалась, ифлуоресценция восстанавливалась. Авторы сообщают, что этот метод полезендля интраоперационного выявления положительного хирургического края.При этом флуоресценция сохраняется несколько дней.Большее распространение получило интраоперационное введение вткань простаты немодифицированного Индоцианина Зелёного. T.Manny в362014году[106]былипредложеныметодикицистоскопическихитрансректальных инъекций, но наиболее рациональной и удобной оказаласьинъекция непосредственно из хирургического доступа.

Ткань простаты былачётко маркирована у всех пациентов в исследовании. В течение 30 минутпосле этого была отмечена флуоресценция по ходу путей лимфооттока, атакже сторожевых лимфоузлов. Выяснилось, что метод обладает оченьвысокой чувствительностью, но низкой специфичностью в отношениивыявления метастазов в лимфоузлах.S.Hruby в 2015 году [107] использовал введение Индоцианина длямаркировки путей лимфооттока из предстательной железы у пациентов сраком простаты среднего и высокого онкологического риска. Первым этапомудаляласьклетчаткасфлуоресцирующимилимфоузлами,азатемдополнительно выполнялась расширенная тазовая лимфаденэктомия. Врезультате 75% лимфоузлов были удалены на первом этапе. Гистологическоеисследование показало, что флуоресцентная визуализация позволила избежатьудаления лимфоузлов, в которые не происходит лимфоотток от простаты, азначит, уменьшить объём операции, не жертвуя радикальностью.Диагностическаяценностьфлуоресцентнойирадиоизотопнойдиагностики сопоставима, однако, флуоресцентное картирование удобнее дляпрактического использования, так как не требует радиационной защиты изанимаетменьшевремени.Обаметодаобладаютприемлемойспецифичностью и очень высокой чувствительностью.

То есть наличиемаркировки лимфоузла при использовании указанных методов означает, что внём может и не быть метастаза, но риск этого есть. Отсутствие маркировкиозначает, что в лимфоузле точно нет метастаза, так как он анатомически несвязан с простатой, и удалять его бессмысленно.4.в. Лучевая терапияИстория применения лучевой терапии достаточно интересна инеобычна. Первые упоминания о применении радиации для лечения рака37простаты относятся к началу 20 века, причём это была брахитерапия (H.H.Young, Jama, 1917) [108]. Предпринимались попытки введения в железу игл срадиемчерезпромежность,прямуюкишкуилимочевойпузырь(интраоперационно). Эти манипуляции были достаточно сложны в силуотсутствия ультразвукового наведения, и даже при удачном выполнениипроцедура нередко ухудшала мочеиспускание.

В итоге брахитерапияпроводилась очень редко до 1983 г., когда H. Holm опубликовал в Jourmal ofUrology [109] работу по технике имплантации радиоактивных «зёрен» впростату под ТРУЗИ-контролем. Исследования подтвердили безопасностьэтого метода, и с тех пор брахитерапия заняла свою небольшую нишу влечении больных с локализованным раком простаты при небольшом объёмежелезы и удовлетворительном качестве мочеиспускания.Применения дистанционной лучевой терапии при раке простаты вначалеограничивалось мощностью и точностью наведения устройств.

Так какпредстательная железа расположена глубоко и в окружении тазовых костей,это была непростая задача. На фоне обнадёживающих результатовгормональной терапии в 40-е годы 20 века лучевая терапия окончательноутратила популярность. И только в 50-е годы, с накоплением данных опобочных эффектах и временном результате гормональной терапии, а такжевследствиетехническогопрогресса, вчастности,созданиямощныхкобальтовых излучателей, лучевая терапия стала активно изучаться иприменяться.

Первый опыт относился к попыткам паллиативного леченияпациентов с запущенным заболеванием, но вскоре лучевую терапиюприменяли и при локализованном раке, даже сообщая о вероятных случаяхизлечения (J.A. Del Regato, Radiology, 1987) [110].Применительно к раку высокого риска, лучевая терапия в качестве монотерапии применяется редко, и наиболее оптимальная стратегия – этокомбинациялучевойигормональнойтерапии.Рандомизированныеисследования демонстрируют, что такой подход улучшает не толькобезрецидивную, но и общую выживаемость, в сравнении с группой только38лучевой терапии, так и с группой только гормональной терапии [111-113]. ЛТтакже даёт хорошие результаты у больных раком очень высокого риска. H.Ishiyama с соавторами (Journal of radiation research, 2014) [114] выполняли вэтой группе пациентов высокодозную брахитерапию в комбинации сдистанционной лучевой, а также неоадьювантной и адьювантной ГТ.

5-летняябезрецидивная выживаемость составила 90,6%, а общая – 96,9%. ЛТ можетуспешно применяться даже у пациентов со стадией Т4 (Дзрьялова С.Л. и др.,Российский онкологический журнал, 2008) [115].Ответ аденокарциномы простаты на ЛТ является дозозависимым, инымисловами, увеличение дозы облучения приводит к улучшению онкологическихрезультатов.

A. Kalbasi (JAMA oncology, 2015) [116] показал, что эскалациядозы облучения на каждые 2 Гр в среднем уменьшает на 7,8% смертность прираке среднего онкологического риска, и на 6,3% - при раке высокого риска. T.Nomiya (Cancer treatment reviews, 2013) [117] наблюдает аналогичнуюзакономерность, которая справедлива даже для доз>70 Гр. Однако, для группынизкого риска такой закономерности выявлено не было. D. Dearnaley (TheLancet Oncology, 2014) [118], напротив, сообщает, что увеличение дозыулучшает безрецидивную выживаемость, но не влияет на общую. Ноувеличение дозы приводит и к росту количества осложнений.