Диссертация (Результаты хирургического лечения больных раком простаты высокого риска прогрессии), страница 8

Большая частьосложнения после лучевой терапии носит транзиторный характер, тем неменее, они существенно ухудшают качество жизни. Отдалённые желудочнокишечные и урогенитальные побочные эффекты могут возникать в течениекак минимум первых 3 лет после лечения [119]. Одно из самых тяжёлыхосложнений – это пузырно-прямокишечный свищ, возникающий примерно в1% при дистанционной лучевой терапии и в 5-9% при брахитерапии, поданным J.M.

Hanna (Current opinion in urology, 2014) [120]. Развитие техникидля лучевой терапии направлено на уменьшение облучения прилежащих копухоли тканей при сохранении дозы облучения самой опухоли. Для этогоприменяются различные методы, например, 3D-конформная и интенсивномодулированнаялучевойтерапии.Е.В.Хмелевскийссоавторами39(Исследования и практика в медицине, 2017) [121] изучали возможностипротонного облучения при местно-распространённом раке простаты и пришлик выводу, что в режиме гипо-фракционирования данный метод имеетпреимущества как по противоопухолевой активности, так и по уровнютоксичности.В лечении других видов рака, например, рака лёгкого или толстойкишки, лучевая терапия применяется для воздействия на метастазы.

Внастоящее время в рекомендациях ведущих организаций нет указания навозможность или целесообразность облучения метастазов рака простаты.Основываясь на прогнозе, принято разделять метастатический рак простатына олиго-метастатический (5 и менее метастазов) и поли-метастатический(более 5 метастазов). Ещё в 2004 году D. Singh [122] пришёл к выводу, чтопациенты, количество метастазов у которых не более 5, имеют гораздо болеехороший прогноз (выживаемость 73% и 36% через 5 и 10 лет соответственно,против 45% и 18% чрез 5 и 10 лет, соответственно, в группеполиметастатического поражения; p = 0.02). Причём метастазы в кости тазабыли прогностически даже более неблагоприятными, чем в позвоночник.

Всоответствии с современными данными, A.J. Moreno с соавторами (Radiationoncology, 2014) [123] предлагают следующие критерии для выбора в пользуаблации метастазов: олиго-метастатическое поражение (в идеале 1-3метастаза) в костях при наличии контроля первичного поражения.4.г. Гормональная терапияЕщё в 17 веке исследователи выявили у животных сезонные измененияобъёма простаты и яичек.

Уменьшения объёма простаты после кастрациитакже демонстрировало связь между этими органами. Но только в 1941 г.Huggins и Clarence Hodges [124] не только использовали хирургическуюкастрацию для лечения метастатического рака простаты, но и сравнили еёэффективность с назначением эстрогенов.

Авторы пришли к выводу, чтоаденокарцинома простаты зависит от гормонального статуса организма, и40уменьшение стимуляции опухолевых клеток андрогенами за счёт кастрацииили нейтрализации активности андрогенов при приёме эстрогенов, приводитк регрессии опухоли. Современники высоко оценили труды Хаггинса, и в 1966г. ему была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.В понятие гормональной терапии входит хирургическая кастрация, атакже медикаментозные методы снижения уровня тестостерона в крови. Чащевсего для этих целей применяются аналоги гонадотропин-рилизинг гормона.Режим максимальной андрогенной блокады подразумевает дополнительноназначения антиандрогенов.Отношение к неоадьювантной ГТ спорное, а показания к её назначениюдостаточно ограничены.

Во многих исследованиях было выявлено, чтогормональная терапия, назначенная до операции, не приводит к значимымизменениямвыживаемости,единственное,начтоонаатакжевлияетрискарецидива.(помимоФактически,временнойостановкипрогрессирования рака) – это на объём простаты (D.Y. Lou, Urologic oncology,2016) [125]. Данный факт может быть полезен в случае, когда большой объёмпростаты может затруднить выполнение РПЭ.Гормональная терапия как самостоятельный метод лечения при ракевысокого риска обладает недостаточной эффективностью.

Так, при срокенаблюдения в 13 лет и лечении только андрогенной депривацией, раковоспецифическая выживаемость составила 40,6% (F.H. Schroder, Europeanurology, 2009) [79]. Спорным остаётся вопрос о выборе между немедленной иотсроченной ГТ после РПЭ. В приведённом исследовании в группеотсроченной терапии смертность была выше, но результат оказалсястатистически недостоверным. Отдельно стоит отметить, что ГТ повышаетрисксердечно-сосудистыхметаболическимсиндромомзаболеваний,повышаетатакжеупациентовинсулинорезистентностьс(J.M.Harrington, Oncology nursing forum, 2014) [126].

Это особенно актуально дляпожилых пациентов. Linder B.J. с соавторами (International journal of urology:official journal of the Japanese Urological Association, 2013) [127], изучая41влияние длительной адьювантной ГТ после РПЭ, отдельное вниманиеобратили на группу из 155 пациентов, исходно имевших сердечно-сосудистыезаболевания.

В этой группе общая выживаемость для пациентов, получавшихГТ, составила 72%, а для не получавших, 76%. Но мультифакторный анализпоказал, что при 10-летнем периоде наблюдения ГТ не увеличиваетсмертность, не связанную с раком простаты.Важным фактором, ограничивающим длительность и эффективностьпроведения ГТ, является развития гормональной рефрактерности опухолевыхклеток.

Предложено несколько теорий данного процесса, начиная отисходного наличия пула клеток, нечувствительных к гормональнойстимуляции, и заканчивая разнообразными генетическими перестройкамиклеток аденокарциномы (T. Karantanos, Oncogene, 2013) [128]. Время доформирования рефрактерности весьма вариабельно в зависимости отиндивидуальных особенностей, а также режима проведения ГТ, но в среднемоно составляет 2-3 года (W.P. Harris, Nature clinical practice Urology, 2009)[129].

Кастрат-рефрактерный рак с наличием метастазов, в свою очередь,характеризуется плохим прогнозом, несмотря на варианты химиотерапии. Запоследние годы разработан ряд новых препаратов для её проведения, однако,их применение сильно ограничено высокой стоимостью, а также отсутствиемдоказательной базы по оптимальному выбору препарата или их комбинациимежду собой, а также с традиционными агентами для андрогенной депривации(S. Chopra, Australian family physician, 2015) [130].ГТ, если имеется в виду не хирургическая кастрация, может проводитьсяв постоянном и интермиттирующем режиме.

Последний предпочтителен, таккак позволяет снизить частоту побочных эффектов и улучшить качествожизни, в частности, в этом режиме не так выражено ухудшение эректильнойфункции. Более того, он потенциально позволяет продлить время донаступления гормональной рефрактерности [131].В случае комбинации с лучевой терапией, ГТ при раке высокого риска,назначенная на длительный срок (не менее 2 лет), даёт значительное42улучшение прогноза [117], в отличие от рака среднего риска, при которомдостаточно краткосрочной андрогенной депривации.5. Прогрессирование, рецидив рака простатыПути распространения злокачественной опухоли в типичном случаевключают контактный, лимфогенный и гематогенный.

L. Budendorf (Humanpathology, 2000) [132] с соавторами при изучении аутопсийного материала1589 больных раком простаты, выявил метастазы в 35% случаев. В 90%случаев метастазы локализовались в костях (причём 90% из них – впозвоночнике), в 46% в лёгких, в 25% в печени, в 21% в плевре, в 13% внадпочечниках.Местноераспространениеаденокарциномыпростатыпроисходит через капсулу, в семенные пузырьки и шейку мочевого пузыря.Опухоли, расположенные в апексе, потенциально могут прогрессироватьбыстрее за счёт меньшей толщины капсулы в этом месте.

Прорастаниеопухоли в стенку прямой кишки случается редко, так как фасция Денонвильесоздаёт естественный барьер. Лимфогенное распространение по даннымразных авторов наблюдается в 9-16% случаев. Гематогенная диссеминацияпроисходит преимущественно через паравертебральное венозное сплетениеБатсона. Подтверждением данного факта является взаимосвязь междуразмером первичного очага и локализацией метастазов, которую S.J.

Fabozziописал ещё в 1995 году в журнале Cancer [133]: при опухоли размером 4-6 смобычно происходит вовлечение позвоночника, при размере 6-8 смдополнительно выявляются метастазы в лёгких, а размер опухоли более 8 смсвязан с повышенным риском поражения печени. Таким образом, повидимому,метастазывпозвоночникпредшествуютвисцеральнымметастазам. Другим подтверждением является более частое поражениепоясничного отдела позвоночника (97%) в сравнении с шейным (38%).Пациенты после хирургического лечения нуждаются в наблюдении.Особеннооноактуальновгруппахвысокогоиоченьвысокогоонкологического риска ввиду частого рецидивирования. Основной метод43ранней диагностики рецидива – это контроль уровня ПСА. E.M.

Horwitz ещё в2005 году показано (The Journal of urology) [134], что повышение уровня ПСАвбольшинствеслучаевпредшествуетместномуилиотдалённомупрогрессированию рака. В 2004 году специалисты пришли к консенсусу, чтобиохимическим рецидивом после РПЭ следует считать повышение ПСА>0,2нг/мл в 2 последовательных анализах, хотя отдельные авторы предлагаютиспользовать более высокое пороговое значение.

В случае гормональнойтерапии положительным ответом считается уровень ПСА<0,4 нг/мл [135].Критерии рецидива и прогностической группы после лучевой терапии другие:надир ПСА<0,5 нг/мл является показателем хорошего прогноза и отражаетнизкий риск появления отдалённых метастазов во всех группах пациентов[136].ПСА обладает достаточно высокой скоростью полувыведения: послеудаления предстательной железы полувыведение свободного ПСА изсыворотки крови наблюдается приблизительно через сутки, а связанного –через 3 суток (E.

Brandle, Urology, 1999) [137]. Но на практике такое раннееопределение уровня этого маркёра после операции не нашло применения.ЕвропейскаяАссоциацияУрологоврекомендуетпроводитьпервоеконтрольное обследование через 3 месяца, а в отдельных работах сообщаетсяо первом определении концентрации ПСА через 1 месяц после операции.При возникновении биохимического рецидива встаёт задача выявитьлокализацию опухолевой ткани, иными словами, решить, локальный эторецидив или системное прогрессирование. Для этого используются те жеметоды, что и для диагностики и стадирования рака простаты до началалечения: МРТ таза с контрастированием [138], остеосцинтиграфия, а такжебиопсиязонывезикоуретральногоанастомозадляморфологическойверификации рецидива.

Важную роль в определении местоположениярецидива играет ПЭТ-КТ с холином. При обследовании после первичнойлучевой терапии при помощи ПЭТ-КТ F. Ceci et al. (European journal of nuclearmedicine and molecular imaging, 2014) [139] выявили локальный рецидив у4487,6% пациентов и экстрапростатические очаги у 62,6% пациентов. ПЭТ-КТ иМРТ дополняют друг друга: методы сравнимы для диагностики наличияметастазов в лимфоузлы, мультипараметрическая МРТ обладает несколькоболее высокой информативностью относительно локального рецидива, но затоПЭТ-КТ даёт информацию обо всём теле, включая метастазы в костях иорганах, расположенных за пределами зоны обследования МРТ (J.R.

Garcia,Actas urologicas espanolas, 2015) [140].В случае локального рецидива возможными видами лечения могут бытьадьювантная гормональная терапия или лучевая терапия. Существует иобратный подход: неоадьювантная лучевая терапия с последующей плановойили сальважной радикальной простатэктомией. Известно, что хирургия послеоблученияпредставляетзначительныетрудностиввиду замедленнойрегенерации тканей и плохой дифференцировки слоёв. Но, по сообщению B.A.Perez (Urologic oncology, 2015) [141], данный подход позволяет достичьнеплохих результатов и уменьшить зону облучения.