Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 68

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 68)

Большинство опубликованных случаев обычно зарегистрировано через ребенка с несбалансированной транслокацией. На первый взгляд, по-видимому, подходит статистическая коррекция в соответствии с моделью единичного отбора (к = О) в сибстве этого ребенка-пробанла. Можно 200 Приложение 3 П1 )т7 5 с т а т 1а и и [М] ® Нормальный кариотип П о ® Носитель сбалансированной транслокации Я Су) Не обслеаован Я т~т Ребенок с множественными врожденными пороками и несбалансированной транслокацией ° спонтанный аборт Рис. П.3.1. Модельная родословная с траислокациямн.

Анализ приведен в табл. П.3.7 [501а). спорить о том, что регистрация таких семей зависит от клинического статуса других родственников, поэтому разумно повторить вычисления, используя модель усеченного отбора. Истинное сегрегационное отношение может оказаться ближе к результату, полученному на основе модели единичного отбора.

Однако это справедливо только в том случае„если анализ основывается на семьях, зарегистрированных через клинически пораженного индивида. В будущем все больше н больше семейных исследований будут включать длительное и полное наблюдение всех новорожденных с вровщенными пороками в целой популяции, как это уже делается, например, в Венгрии [616; 6173. В таких случаях адекватна модель усеченного отбора. По-видимому, эти родословные будут состоать по крайней мере из двух сибств и характеризоваться наличием дополнительных (вторичных или даже трстичиых) пробандов.

Все видивилы, побулившие исследователя расширить свои изыскания и обследовать другие поколения или снбсгва, должны рассматриваться в качестве пробандов. Объясним зто на примере модельной родословной 1рнс. П.3.1, табл. П.3.7 [501а)). Семья зарегистрирована через носительницу Ш,16. Она была кариотипироваиа, поскольку страдала невынашиванием беременности.

Процедуру кариотипирования обычно проводят для женщин, у которых произошло два спонтанных аборта; два абортуса рассматриваются в качестве пробандов среди се детей и исключаются из вроцелуры вычисления риска для абортусов. П1,16 явлается «вторичиым пробандом». Кроме того, если бы сс мать (П,5) имела нормальный кариотип, то Ш,16 можно было бы считать носительницей трапслокации де пото и сибство, к которому принадлежит П,5, нс нужно было бы обследовать.

Следовательно, П,5 является другим вторичным пробандом и должна быть исключена из пропсдуры вычисленяя риска для се сибства. П,4 ие была кариотипирована. Поскольку у нее нет детей, то неизвестно, является ли она носителем или нет. Следовательно, и се следует исюпочить из процедуры вычисления риска. Будучи сестрой пробанда, 11,11 должна быть обследована в любом случае, независимо от наличия детей. Следовательно, она нс учитывается в качестве пробанли и долткна бмть Приложение 3 201 Таблица П.3.7. Данные для вычисления риска в семьях (см. рис.

П.3.1) Несбалаасярован- Носителя оба- Аборты Норма вые случаи хавсаро ванных тра волок апай П, 2-5 П1, 2 — 9 П!, !1-16 (Ч, 1,2 !Ч, 3,4 (Ч, 5 — 7 1Ч, 8 — !2 у пена в процедуре вычисления риска для детей носителей транслокации. У нее трое детей, которых необходимо обследовать в любом случае, независимо от их фенотипов. Следовательно, поправка не нужна: они могут быть включены в процедуру вычисления риска.

Следует тщательно провести следующий этап анализа. Поскольку представителей П поколения обследовали в любом случае, П,5 является едвнственным лробандом в этом поколении, а всех других сибсов можно использовать в процедуре вычисления риска (исключая, конечно, П,4). Кроме того„сибства 1П,2..9, 1Ч,1,2 и 1Ч,3,4 били зарегистрированы через пораженного родителя, поэтому коррекция не нужна. Однако если, нштример, сибство !Ч,3,4 было обследовано лишь потому, что П1,11 сообщила исследователю, что у ее двоюродного брата тоже есть ребенок с врожденными пороками (и если это сибство иначе не было бы обследовано), то ребенок 1Ч,4 с несбалансированной транслокаяией является (третичным) пробандом и должен быть исключен из процедуры оценивания риска.

Этот пример показывает, насколько важно точное и полное описание процесса регистрацяи. Далее предполагается, что сибства в левой части рис. П.3.1 на самом леле зарегистрированы через пораженного родителя. Результат приведен в табл. П.3.7. Получены следующие оценки риска: а) для больных с несбалансированной 2/21, транслокацией б) для абортусов Гваство, для кото- Чв:ло детей Пробанди рого вычисляется раск (аглючая пробаадов а аеклассафицаровавиых лиц) в) для носителей сбалансированных 9121, транслокаций г) для нормальных детей 6/21. Для получения этих оценок были просто объединены единичные случаи из всех сибств (= предварительное накопление). Эту процедуру можно подвергнуть критике на том основании, что сибства большего размера имеют намного больший вес, чем сибства меньшего размера.

Можно, конечно, получить оценки риска для каждого сибства отдельно, а уже затем их объедишпь (= последующее накопление). Однако большинство исследований по транслокациям было выполнено с использованием предварительного накопления. Эта процедура оказывается оправданной, если сибства принадлежат родословным большого размера, поскольку можно предполагать, что в такой родословной реальные риски будут одинаковыми во всех сибствах.

С другой стороны, такие вычисления риска необходимо провести отдельно 1) для семей, которые были зарегистрированы через абортусов и 2) которые были зарегистрированы через носителей сбалансированных транслокацяй, поскольку лишь у некоторых из обладателей несбалансированных транслокаций могут родиться дети также с несбалансированными транслокациями (лишь немногие зиготы с несбалансированной транслокацией способны развиваться). По существу те жс правила вычислении риска следует применить к большим родословным с аутосомно-доминантными или Х.сцепленными болезнями.

Приложение 4 Мультнфанториальное наследование и главные гены Анализ сегрегационных отношений в их непосредственном выражении возможен в случае качественно различимых фенотипов (разд. 3.6.1.3), поскольку в этом случае простой менделевский тип наследования можно предположить и обосновать четко распознаваемыми фенотипами, Однако для многих признаков человека такой анализ еше невозможен. Их наследование необходимо моделировать с помощью биометрического анализа количественных признаков (разд. 3.6.1.4). К ннм относятся такие нормальные признаки, как рост и Н), а также физиологические и биохимические характеристики, такие, как уровень холестерина в сыворотке.

В эту же категорию признаков включают большинство широко распространенных болезней, Некоторые подходы к анализу количественных признаков описаны в разд. 3.6.1. Было дано обоснование концепции наследуемости и предложены стратегии пошагового анализа в соответствии с моделью мультифакториального наследования с пороговым проявлением или без такового, Среди этих стратегий мы обсуждали поиск фенотипическнх подклассов, а также анализ физиологических маркеров или ассоциаций с различными системами генетического полиморфизма. В последние годы несколько авторов предложили статистические методы более строгого тестирования мультифакторнальной модели против моногенной и идентификации эффектов главных генов на мультифакториальном фоне 1"139; 140; 646; 6471.

В общем случае эти методы вюпочают два этапа. Сначала формулируются предположения относительно типа наследования изучаемого признака, а затем на основе этих предположений рассчитываются частота (для альтернативно распределенных признаков) или распределение (для непрерывно распределенных признаков) в кон- кретных группах родственников. Так создается предварительная «модель» конкретного типа наследования.

Потом с помощью статистических методов проверяется соответствие выборки эмпирических данных н значений, получаемых на основе построенной модели. Следовательно, этот подход к анализу принципиально не отличается от описанных в разд. 3.3.3 и 3.3.4 для тестирования соответствия семейных данных простому менделевскому типу наследования. Иногда формулируют несколько альтернативных моделей, а затем сравнивают их с реальными данными. Модели нельзя сконструировать без упрощающих допущений.

Характеристики

Список файлов книги