Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 70
Текст из файла (страница 70)
П.4.6. Частота нрнзнака среди снбсов пробандов в браках пораженный х здоровый (йг 1) в дналлельной (штрнховые лнннн) н мультиакторнальной (сплошные линии) моделях 746). ванна в частотах Д! 1. Частоты для мульфакториального наследования даже с высокими наследуемостями ниже, чем при доминировании с неполной пенетрантностью, даже когда пенетрантность очень низка. С другой стороны, для Дг ! (рис. П.4.6) нмеется значительное перекрывание; в семьях с одним пораженным родителем мультнфакториальную модель можно отличить от моногенной только прн очень низкой наследуемости.
Частота Дг г (тип брака плюс х плюс) обнаруживает принципиально те же цифры. До снх пор в анализе мы пренебрегали 208 Приложение 4 80 7О во 1 0,8 0,8 0,7 о,в 0,5 од 50 ЗО О,З О,г 022 151 0,1 0 Наалепуе- масть И2! 10 8 в 7 8 5 1 0,01 0,02 0,05 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Чаатата а популяции 1%! эффектами доминирования. Все исследования мультифакториальной модели были проведены в предположении )22 = 222. Однако было показано, что влияние эффектов доминирования принципиально сходно с влиянием средовых эффектов (т.
е. понижение 722) В общем, области всегда перекрываются. Учитывая тот факт, что мультифакториальиая модель является абстракцией и что данные, обычно имеющиеся для такого анализа, подвержены выборочным ошибкам, эти результаты не следует считать вполне удовлетворительными. В качестве критерия, который бы лучше дискриминировал обсуждаемые модели, предлагалось отношение рис.
П 4.7. Частота признака среди сибаов пробаидое в браках поражеииый х лорвжеииый (Дг 2) в диаллельиой (штриховые лййии) и мультифакториальиой (сплошные линии) моделях (746). т.е, отношение ожидаемой частоты среди детей одного пораженного родителя ((етг,а) к ожидаемой частоте среди детей двух непораженных родителей Щ11). Но как показывает рис. П.4.8, для высокой частоты Р перекрывание все еще ощутимо, хотя для более низких Р разделение действительно намного лучше.
Мультифакториальную модель можно отличить от моногенной, если Яг ) 2,5. Если частота среди сибсов пробандов в браке с одним пораженным родителем в 2,5 раза выше, чем среди сибсов с двумя непораженными родителями, то вряд лн следует считать адекватной дналлельную модель. Этот критерий можно сравнить с близнецовым критерием Пенроуза [837): здесь, как и в ситуации с Яг < 2,5, также возможен неопределенный вывод, если Я, <4. Интересно, что оба критерия, которые были установлены в Припохсение 4 209 10 9 4 ат Пеиетреит- иаеп, 1п1 О,О1 О',1 о,з О,4 0,5 0,9 1 0,01 0,02 0,05 0,1 0,2 0,5 1 2 5 1О Чеетате е популяции 1%) основном на интуитивной основе, совместимы при анализе. Важным параметром является наследуемосгь Ь*. Ее следует оценить прежде всего.
На практике это можно сделать двумя независимыми способами: используя уровни хонкордантности МЗ близнецов или сравиивая частоту Д среди родственников пробандов с популяционной частотой Р. Первый метод дает Н~, а не Ьз, но можно надеяться, что разность незначительна. Этот аспект обсуждается в разд. 3.8 и приложении 6. Второй метод зависит от свойств мультифакториальиой модели, которые не всегда реалистичны и контролируемы. Фолкоиер ) 654; 655) предложил принцип, который формально аналогичен проведению селекционного эксперимента в количественной генетихе.
Пусть б будет средией подверженностью в популяции, А— средней подверженностью пораженных, Я-средней подверженностью родственников (данной степени родства) пораженных. Тогда отношение разностей Я вЂ” о («ответ») Ь2 рас, П.4.8. Отношение частот среди сабсоа пробаидоа а браках пораженамй х здоровый и здоровый х здоро(йт = Ют,тт(ст,т) а диаплельпай (штрахоаыс линии) и мультифакториалъиой (сплошвыс линии) моделях [746). н А — б («селекционный дифференпиал») равно коэффициенту регрессии Ь подверженности родственников на подверженность пробандов й — 6 Ь= А — ст При указанных выше предположениях о подверженности (нормальное распределение со средней О и дисперсией 1) левая часть равна коэффициенту корреляции подвер- женностей совпадающему с коэффициентом родства (например, Ь = '/2 для родственников первой степени родства).
Знаменатель правой части можно вычислить из (стандартного) нормального распределения, используя расстояние между популяционной средней и пороговым значением, соответствуюшнм популяционной частоте Р признака. Фолконер предложил получать значение числителя как разность между пороговым зна- 210 Прилохсенив 4 1оо 60 60 цф ог ос од об с г с 6 а!о го чвстотв в общей популяции 1661 со ж о ч го я со З 6 х яч 6 о Й 0 й ф 06 о о ~ 0 Ог Рет 1! СЛ, ТабЛИЦа ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ОЦЕНКИ ЬС ИЗ частоты (в %) признака в обшей популяции и среди родственников пробандов первой степени родства.
Например, если частота заболевания составляет 0,2% в общей популяции и 4% среди детей пробапдов, то зто соответствует коэффициенту корреляции г = 0,40, и поскольку Ь чением, соответствующим частоте Д признака среди родственников, н пороговым значением для популяции. Улучшенная номограмма (рис. П.4.9) с коэффициентом корреляции г подверженностей пробанда и родственника вместо Ь' была опубликована Смитом [880). Эта номограмма охватывает также отрицательные значения Ь* (ниже и справа от нулевой ливии на рис.
П.4.9). Отрицательные значения биологически бессмысленны,но, будучи следствием малого объема выборки, могут использоваться в случае объединения нескольких выборок для получения обобщенной оценки. = 2 х г, то наслелуемость Ьг = 0,8. Обычно применяется формула Ьз = г/Я, Здесь /г — мера родства, которую можно получить из формул для Ьз в равд. 3.6.1.5.
Например, Я = 1/2 для родственников первой степени родства, Я = = 1/4 для родственнпхов второй степени родства н А = 1 для МЗ близнецов с875а). Сравнение значений, ожидаемых на основе эгаих моделей, с наборами реальных данных. Номограммы на рнс. П.4.! — П.4.8 можно использовать для сравнения реальных семейных н близнецовых данных с оаощаемымп на основе двух моделей. Часто такое оценнвание несет на себе интуитивный отпечаток того, какая модель рассматривается априоря как более близкая к истине.
Заметим, что сравнения неэффективны, если проводятса раздельно для родственников разных степеней родства: даже если каждое пз нвх не позволяет отвергнуп, какую-либо одну из двух моделей, то па основания общей картины частот среди ролсгвенников разной степени родства яногда все же можно отдать предпочтение одной пз альтернатив. Кроме того, до сих пор молчаливо предполагалось, что популяцнонная часто- Приложение 4 211 П ( — "')а'. (1 -В"-" (П.4.1) известна.
Однако это поч~и всегда не так: правило, р нужно оценить из популяционной рки. На практике оцениваиие р, которое ходимо длл определения велячины )с', наер используя табл. П.4.9, часто бывает неой проблемой. Если можно, то оценки р ы быть получены для тех же популяций, в рых регистрируются семъя для анализа, поку многие мультифакториальные признаки, е, как врохсденные пороки иля широко расраненные заболевания, обнаруживают вую межпопуляционяую вариабельность. Метод„позволяющий сравнивать общую кну наблюдаемых частот с модельными, вывается на принципе максимального праводобия.
Мы опишем его, сравнивая две обаемые намя модели. Частоты язучаемого ака для разных категорий родственников ццов на3овем Д„Яс, (3», ..., (2„(в нашем ае и = 6). Для каждой частоты Д, (с = 1,..., и) ся реальное значение й, = )с,/п„определяеяз выборки и, родственников определенной ени родспса, )с, из которых поражены язузаболеванием. Кроме того, из нсследоя популяционной выборки и индивидов мобыть известно наблюдаемое значение частое общей популяции Д = )с ссп«для оценива- Р. Если предположить, что выборки для деления Д, содержат для каждого пробанда ко одното родственника определенной стеродства, то вероятность всех этих наблюзначеннй вместе дается формулой ь Д, обозначает (неизвестное) ожидаемое чение «реальной» частоты в Ьй категории ственников.
Возвращаясь к двум описанным е моделям, можно сказать, что 13, предляет собой функцию параметров либо прей доминантной модели с неполной пенетрантью, либо мультифакториальной модели с том (параметры; т, = Р, тз = и — пенетрантв однолокусной модели; т, = Р, т, = )сз — в льтифакториальной модели). В этом случае пенне становятся функцяей правдоподобия людаемых значений Яс,..., 0„ в соответствии тезой, что эмпирически найденные частоты различных категорий родственников опрется типом наследования, предполагаемым ляой из этих двух моделей.
Для каждой из них сляют два значения параметров т, и тс, для рых функция правдоподобия максималъна. значям эти оценки максимального правдолебия (МП-оценки) параметров т, и тз через тс 1с, а О, = (2, (т,, Фс) будут соответствующими П-оценками (2, (Д» = т,). Эти оценки лучшяе в рамках коюсретной модели. Теперь их нужно сравнять с действительно наблюдаемъсми частотами. Точность, с которой модель описывает иаблюденяя, можно тестировать с помощью выражения ()с, — пй)' " (6, — 0,)'и, х'= Х ...О.
(1 - й,, а,(1 - Ь Когда справедлива нулевая гипотеза, т.е. когда распределение частот среди различных категорий родственников соответствует предполагаемому типу наследования, это выражение распределено приближенно как Хс с и — 1 степенью свободы. Следовательно, если найденное значение выражения (П.4.2) больше табличного значения Хз, то нулевая гипотеза отвергается. Когда таким способом тестируются обе модели, то возможны четыре исхода: 1) нет различия между эмпирическими данными и какой-либо моделью: никакую модель нельзя исключитъи 2) можно исключить только моногенную модель; 3) можно исключить только мультифакториальиую модель; 4) исключаются обе модели.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
