Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 71
Текст из файла (страница 71)
Необходимо помнить, что даже альтернативы 2 и 3 не доказывают справедливость какой-либо одной нз двух моделей. Одинаково хорошо этн данные можно объяснить многими другими моделями. На практике часто используется выраже- ние Ь= ~ Гйс!пД, +(и, — )с,)1п(1 — (2,)), (П,4,3) =о которое равно (за исключением дополиятельной константы, ие зависящей от параметров модели) натуральному логарифму выражения в уравнении П.4.1. Кроме уравнения П.4.2 для тестирования вполне пригодна формула 1 — О, х = 22 )с,1и — '+(л, — )с,)1п '~.
(П.4.4) й. 1-Ы Мы не станем здесь описывать методы вычисления (они стандартны для математиков !746; 8041) МП-оценок параметров т, и Фс, т.е. тех значений параметров, для которых функция логарифма правдоподобия (уравнение П.43) принимает максимальное значение. Как мы поступаем на практике? Анализ широко распространенного заболевания— дело непростое ц обычно требует помощи со стороны специалиста по статистической генетике.
Иногда бывает трудно констатировать простые менделевские типы цасле- 212 Приложе»ие 4 дования из-за высокой частоты признака и сниженной пенетрантности. Однако даже искушенный специалист часто оказывается не в состоянии отличить моногенный признак с низкой пенетрантностью от мультифакториального признака. Существенное значение имеет тщательный анализ гетерогенности.
В этой группе широко распространенных признаков за диагнозом одной болезни часто могут скрываться несколько заболеваний с разнымн генетическими и негенетнческими причинами. Кроме того, часто имеет место генотип-средовое взаимодействие, которое трудно оценить. Передачу признака в очень большой моногенной родословной можно легко разъяснить генетически, но результаты, полученные для этой группы родственников, могут оказаться неприменимыми к другим индивидам и нх семьям. Прежде чем проводить генетический анализ, необходимо стандартнзовать данные по возрасту начала, полу и другим факторам. Как правило, наиболее эффективным оказывается сравнение данных исследователя с различными генетическими моделями. Для большого числа моделей разработаны компьютерные программы.
С их помощью можно определить соответствие реальных данных тому или иному типу наследования. Среди наиболее распространенных моделей-простое доминантное наследование, рецессивное наследование, полнгенное наследование, полигенное наследование в комбинации с главным геном, негенетическая семейная агрегация. Однако даже при столь «исчерпываюшей» обработке данных необходимо проявлять осторожность и не спешить с окончательными выводами. Иногда незначительные изменения данных существенно их меняют. Вот почему надо с опаской относиться к принятию модели одного гена на основе такого анализа. С другой стороны, неудача при поиске моногенного наследования не обязательно означает, что нет главного гена.
Важно, чтобы исследователь был осведомлен о биологическом, биохимическом н патофизиологнческом фоне изучаемого заболевания. Применение новейших методов лабораторных исследований дает возможность выявить гетерогенность и приблизиться в познании конкретной патологии к генному уровню. Это намного более эффективно, чем использовать <сфенотипические» диагнозы, которые на самом деле скрывают гетерогенность. Конечно, для многих болезней мы в настоящий момент можем удовольствоваться только этим.
В общем случае наше проникновение в суть генетического механизма передачи таких болезней (например, шизофрении) будет полным, хотя на основе других факторов мы можем быть убеждены, что ключевую роль в их этиологии играют именно генетические факторы. Во всех случаях необходимы совместные усилия генетиков, статистиков и специалистов по изучаемой болезни. Тестирование различных генетических моделей было проведено для ряда широко распространенных патологий, таких, как эпилепсия [611, 7931, катехол-0-метилтрансферазная активность эритроцитов [6661, гиперхолестеринемия [7941, коронарная болезнь сердца [8471 и гиперлнпидемия [954 1. Некоторые обобщения можно найти в [819-8221. риложение 5 а зиготиоети и«гностика зиготнасти с помощью сиги генетического полиморййизма. Очевид, что между МЗ близнецами не должно нть никаких различий по полу или како- -либо иному генетическому маркеру.
хедовательно, если исключить лабораторе ошибки, любое различие между близами по генетическим маркерам (груп- крови, белкам сыворотки или изоферсвтам) доказывает их днзиготность. С угой стороны, ДЗ близнецы, даже если ичия между ними очевидны, могут окаться идентичными по какому-либо мару чисто случайно, что легко показать, да родительские генотипы известны. имер, отец близнецов может иметь уппу крови М, а мать-МХ. Тогда ДЗ ецы с вероятностью 1/4 будут совпать по группе крови М, с вероятностью /4 — по МХ или иметь генотипы М, М)ч с ятностью 1/2. Итак, можно ожидать, о в половине случаев ДЗ близнецы окаидентичными по группам крови, а в угой половине случаев их группы крови улуг разными.
Тестируя дополнительные ветическне маркеры, можно увеличить роятность того, что ДЗ пара будет разлиаться по крайней мере по одному из них. сходя из этого и используя математичепринцип условных вероятностей, предженный Байесом еще в 1793 году, можно нчнслить «обратную» вероятность для овкордантных близнецов быть дизнготны, этот принцип оказывается полезным не лько для диагностики зиготности близенов, но и при медико-генетическом конльтировании (приложение 8) (881]. йесавский аринина условных вероятной.
Рассмотрим одну близнеповую нару, я которой нужно определить вероятасть монозиготности или дизиготности. очнее, наш вопрос заключается в следую- щем: какая доля всех близнецовых пар с одинаковой комбинацией генетических маркеров у самих близнецов и их родителей будет дизиготной? Или иначе: если предположить, что все близнецовые пары монозиготные, то как часто это предположение будет ошибочным? Общая формула Байеса имеет вид Р(А,/В) = Р(А,) х Р(В/А1) Р(Аз) х Р (В/Аз) + Р(А,) х Р(В/А,) (П.5.1) где А, и  — разные события, а А, обозначает событие «не А,». В нашем случае Р(А1/В) может быть вероятностью монозиготности среди всех близнецовых пар с идентичными группами крови. Тогда 1 — Р(А,/В) — вероятность близнецовой паре быть дизнготной или вероятность ошибки, когда близнецовая пара классифицирована как монозиготная.
Р(А )— априорная вероятность МЗ близнецов среди всех близнецов в популяции. Это около 30% в европейских популяциях. Р(Аз) — априорная вероятность близнецовой паре быть дизиготной. Р(Аз) = 1 — Р(А,) = 0,7. Уравнение П.5.1 можно упростить 1 Р(А,/В) = 1+((3 х Ь) (П.5.2) Здесь Д-отношение ДЗ/МЗ в популяции (если 30% всех близнецовых пар это МЗ, то Д = 2,33). Ь вЂ” отношение условных вероятностей ДЗ и МЗ близнецов оказаться идентичными по данной комбинации генетических маркеров. Его значение можно вычислить путем перемножения Ь,.
для различных маркерных систем В=1,, хй х...хХ,„. (П.5.3) 214 Приложение б Отец Мать Пол г А» МЗгМБ К1с Ру (а — Ь+) МБ/Мз К!с Ру (а + Ь +) Ксг С!пз ( — 1) Кгц ( — 1) НР 2 — 2 СС 2 — 2 0 МБ/Мз )ск Ру (а — Ь+) Взг С1сп ( — 1, — 2) Кгц ( — 1) НР 2 — 2 СС 2 — 1 Группы крови С!гп ( — 1, — 2) К»п ( — 1) НР 2 — 2 СС 2 — 1 Сывороточвые белки АСР АВ РСМ! 2 — 1 АК1 1 — 1 АСР АВ РСМ! 1 — 1 АК! 1 — ! АСР В РСМ! 2 — 1 АК! 1 — ! Изофермепты Априорная вероятпосп Условные вероятности " Пол АВО М!ЧБз Ке!1 (К) Пц!Гу ВЬ СС АСР РСМ1 0,70 0,30 0,50 1,00 0,50 — 1,00 1,00 0,25 1,00 0,50 1,00 0,50 1,00 0,25 1,00 0,50 1,00 0,50 1,00 0,25 1,00 Пример лвцгпостпкв зиготпоств Пример.
В табл. П.5.1 и П.5.2 представлен пример. Просматривая список генетических маркеров, можно убедиться, что некоторые из вих неинформативны; родители и дети оказываются генетически идентичными (1СНС(Стп), 1СНС(Кш), НР, АК). Для большинства других маркеров типы брака н, следовательно, ожидаемые сегреганнонные отношения среди детей очевидны. Например, в системе СС отец гомозиготен 2 — 2, мать гстерозвготна 2 — 1, поэтому ожидаемое сегрегационное отношение среди детей составляет 1: 1. Если близнец 1 имеет тнп 2 — 1 и близнецы дизиготные, то вероятность для близнеца 2 быть 2 — 1 также составляет 0,50.
Для групп крови АВО положение не столь очевидно, поскольку отец (с фенотипом Аз) может иметь генотипы А»А» или А»0. Если он А»А», то оба близнеца должны иметь фенотип Аз, даже если они дизиготные. Если он А»0, то вероятность, что второй близнец тоже Аз, равна 0,50. Иногда можно установить генотип родителя, например, если у другого ребенка группа крови О.
В остальном систему групп крови АВО можно считать неинформатнвной и не рассматривать. Два возможных генотипа следует ожидать в пропорции рзс 2г, где рз и г-частоты аллелей Аз и 0 в популяции. Тогда условная вероятность, что близнец имеет генотип Аз, может быть получена так (рз х 1 + 2г х ) (4)~(р х 1 + 2г х 1/2) = Рз + 1!2г рз+ г Однако зто распределение генотипов является смещенным нз-за исключения тех, кто однозначно идентифицирован на основании генотипа другого ребенка, имеющего группу крови О.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
