Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 69
Текст из файла (страница 69)
Это неизбежно и не влечет серьезных последствий при условии, что все допущения четко сформулированы. Важно понимать, что, если набор данных соответствует ожидаемым значениям, вытекающим из определенной модели, это еше не доказывает, что построенная модель адекватно описывает реальную ситуацию. Должны быть исключены все другие возможные модели. Очень часто такое исключение оказывается невозможньпн для моделей, типичных в генетике человека, например, когда мультифакториальное наследование тестируется против аутосомнодоминантного наследования с неполной пенетрантностью. Генетики, которые обычно работают с простыми менделевскими моделями, «избалованы»: имеется лишь ограниченное число ситуаций, хорошо имитирующих моногенный тип наследования без дополнительных предположений.
Как правило, в этих случаях они находятся на твердой основе надежных фактов. Однако при использовании мультифакториальных моделей дело обстоит иначе. Ниже мы будем сравнивать две модели, которые имеют практическое значение для анализа генетической предрасположенно- Приложение 4 203 широко распространенных заболева": мультифакторнальная модель с потом и модель простого доминантного а наследования с неполной пенетрантостью. Мы будем следовать в основном вппу, проведенному Крюгером [746], оскольку этот автор четко изложил предоложення и упрощения модели. О некотоых других, сходных подходах мы упомяем лишь кратко (детальное обсуждение ыло проведено в разд 3.6.2.2).
растай диаллельный тил наследования с лной ленетрантностью. Пусть пенеантности генотипов АА и Аа будут 2«1 и , соответственно, а индивиды с генотвпом всегда здоровы. Тогда частота признака популяции равна = р~2«1 + 2рд1«2 = р2 (и 1 — 22«2) + 2р«12 -частота аллеля А).
Реалистическим рощением этой модели для практических туацвй будет предположение и, = 1 (полпеиетрантность гомозвгот АА). ультифакториальное наследование с лороым эффектом. Обозначим через х феотипическое значение подверженности залеванию 1654], Это значение можно разить на две компоненты, как показано в д. 3.6.1.
Предполагается, что средовое вачение Е не коррелирует с генотипичезначением 6: 1*= 1«+ 1в я что генотипическое значение не содержит пистатвческую компоненту. 6 представлясобой сумму вкладов независимо действующих генов, и его распределение в опуляцни стремится к нормальному при увеличении нх числа. Логично предполочто 6 нормально распределено в вопуля12ни и что средовое отклонение Е ест нормальное распределение.
При этих словиях феиотипическое значение х также будет распределено нормально. Поскольку подверженнос2ь является гиотетической переменной, ее можно опреелнть так, чтобы х, 0 и Е вмели среднюю , а фенотипическое значение х имело дисерсию 1. Тогда порог однозначно опреде- ляется популяционной частотой Р, как та точха, которая делит стаццартизованное нормальное распределение (нормальное распределение со средней О и дисперсией 1) на две части с частотами 1 — Р и Р.
Рассмотрим двух родственников определенной степени родства, выбранных из популяции случайным образом. Пара их подверженностей (х„ х2) является случайной величиной, которая имеет двумерное нормальное распределение. Когда задан коэффициент корреляции двух подверженностей г„ это распределение полностью определено, и можно вычислить вероятность того, что какой-то один нли оба родственника поражены. При описанных выше условиях коэффициенты фенотнпической, генотипической и средовой корреляций подверженностей двух родственников связаны соотношением 1"488]: 2 гДе Нз = )га/)г„= $~ ынаслеДУемость 1в широком смысле) и Е = 1 — Не = )гв. В большинстве случаев корреляцию между средовыми компонентами Е, н Е, двух родственников нельзя определить, поэтому предположим, что она равна О.
Кроме того, будет исследоваться только специальный случай Н2 = л2 (т. е. )го = 1л) в соответствви с опытом количественной генетики, согласно которому неаддитивная компонента Н2 — Ь2 обычно очень мала. Тогда справедливо следующее уравнение: где г = го а имеет фиксированное значе- 1 2 ние, зависящее только от тапа родства, а модель зависит только от параметров 122 и Р. Дополнительное рассмотрение средовой компоненты Е (что эквивалентно Ь2 < 1) опровергает нереалистическое предположение о четком пороге. Он заменяется «пороговой областью», ширина которой задается с помощью гт Предполагают, что внутри этой пороговой области вероятность проявления заболевания непрерывно увеличивается от О до 1. Сравнение моногенной и мультифакториальной моделей.
Ниже мы сравнвм зти модели для ряда значений популяционной ча- 204 Приложение 4 Б Рве. П.4.!. Поверхность двумерного нормального распределения подверженностей заболеванию лвух индивидов Два порога обозначены штриховыми плоскостями Темные закрашенные области в аереднем правом углу указывают вероятность Я того, что оба индивида поражены А Два неродственных индивида в панмаксной стоты Р, для ряда значений пенетрантностей ж в диаллельной модели и для различных предположений, касающихся лз, в мультифакториальной модели. Для диаллельной модели вычисление проводят непосредственно, когда предполагается, что регистрация проводилась в соответствии с единичным отбором (разд.
3.3). В случае мультифакториальной модели г = лз/2 для родителей, сибсов и детей, г = лз для монозиготных близнецов. Исходя из этого и используя двумерное нормальное распределение подверженностей двух родственников 1, и 1„можно получить условную вероятность Д того, что 1з поражен, если поражен популяции Б Два родственника первой степени родства Интенсивно окрашенная область намного больше. чем иа А, что указывает на возрастание риска для родственника быль пораженным, если пробанд страдает тем же заболева- нием 1,.
Д равно отношению вероятности того, что оба родственника поражены, к вероятности Р„ что поражен 1,. Д соответствует темно-серой области под поверхностью плотности нормального распределения на рис П.4.1, тогда как области, имеющие светло-серый цвет, соответствуют вероятностям событий. 1, поражен, 1з нормальный и 1, нормальный, 1, поражен. На рис П 4 1, А представлен случай двух неродственных индивидов.
Риск каждого из них не зависит от риска другого: Д = Р. Это находит свое отражение в центральной симметрии поверхности плотности распределения На рис. П.4 1, Б показано совмест- Приложение 4 206 50 го го 10 О! ш о! !х! 0,5 0,5 а,г 0,1 0,01 0,02 0,05 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Частота а пппупяции Ш! Рас. П.4.2. Частота признака среди детей (или род!пелей) пробаидов 02 !) в диаллельвой (штри- ховые линии) и мультифакгориальпой (оплош- вые линии) моделях Г746]. иое распределение подверженностей для родственников первой степени родства. В этом случае предполагается, что )хг = 1 (и тахнм образом г = '/х). Следствием этого является тот факт, что поражение х! увеличивает риск быть пораженным для родственника 12 ! Д > Р.
Объемы закрашенных участков под поверхностью плотности распределения можно вычислить с помощью численного интегрированна, на чем подробно мы останавливаться не будем (тетрахорические функции Пирсона, которые используются некоторыми авторами, обладают недостатками. Обсуждение этой проблемы см. в (746]). 0,1 0,01 0,02 0,05 0,1 0,2 0,5 1 2 5 1О Чаатат» » папупяции !%! Рис. П.4.3 Частота признака среди сибсов пообапдов (Цх) в диаллельиой (штриховые линии) и мультифакториальлой (сплошные линии) моделхх г746]. На рис. П.4,2 и П.4.3 приведены результаты сравнения моделей.
Используются следующие обозначения: Ц! †часто признака у детей или родителей пробандов, Дз-частота среди сибсов или дизихотиых близнецов пробандов, Дз †часто среди монозиготных близнецов пробандов, Дх !— частота среди сибсов пробандов с двуми здоровыми родителями, Ц д-частота среди сибсов пробандов, один из родителей которых поражен, Дзг †часто среди сибсов пробандов, оба родителя которых поражены. Диаграммы на рис, П.4.2 и П.4.3 очень просты. Они демонстрируют частоты в 208 Приложение 4 50 зо о 0,05 о,! 1 0,4 Паивтрвит- иооп 1М 2 5 1О (оз Я 1— (оз 1 0,01 0,02 0,05 0,1 0,2 0,5 1 Частота в популяции 1141 двух моделях для детей (или родителей) и для сибсов безотносительно к типам брака родителей. Кривые обнаруживают определенное перекрывание для высокой частоты Р (частота = 0,2 — 0,5% и выше) между доминантным наследованием с низкой пенетрантностью и мультифакториальным наследованием с высокой наследуемостью.
С другой стороны, разделение двух моделей наследования признака с низкой частотой очень хорошее. Для монозиготных близнецов (на рисунке не показано) мультифакториальная модель всюду может имитировать поведение диаллельной модели. Однако противоположное, т.е.
имитирование поведения мультифакториальной модели с помощью диаллельной, возможно только при высоких значениях )12, но не при низких. Рве. П 4.4. Частота признака среди монозвготных н лнзвготных близнецов пробввдов (Ят = Юа)04) в лналлельвОн (штрнховые линии) н мультнфавторнвльной (сплошные линии) моделях 'г7463. Следовательно, имитирование возможно не только раздельно для монозиготных и дизнготных близнецов, но и одновременно на обеих выборках. Для исследования этой проблемы изучалось отношение частот среди МЗ и ДЗ близнецов (рис.
П.4.4). И в этом случае не всякая мультифакториальная модель имитируется, но модели с высокими наследуемостями можно дифференцировать от моногенной модели. Для последней верхний предел Ят (для разных значений пенетрантносгей) монотонно стремится к 4, когда популяционная частота приближается к 0 (н практически равен 4 для Р < 0,01%). Это подтвержда- Приложение 4 207 50 20 10 021 !%! !и в! 2 1,5 0,5 1,2 0,2 0,01 0,02 0,05 0,1 0,2 0,5 1 2 5 1О Чвстотв в паптвяции !% Рцс. П.4.5.
Частота признака среди снбсов про- андов в браках здоровый х здоровый ((7.! !) в !каллельной (штрнховые лнннн) н мультнфакто- !кальной (сплошные линии) моделях (746). :т блнзнецовый критерий Пенроуза [837): пслн конкордантность монознготных близпецов более чем в четыре раза превышает понкордантность дизиготных близнецов, то зднолокусную модель можно исключить в пользу мультифакториальной. С другой :тороны, значение Я! < 4 не исключает нультифакториальную модель. На рис. П.4.5 — П.4.7 показаны частоты 91,! 02,1 н (ег г среди сибсов и родителей пля типов брака непораженный х непоракевный, пораженный х непораженный, попаженный х пораженный. В семьях с двумя пепораженными родителями нет перекры- 0,1 0,01 0,02 0,05 0,1 0,2 0,5 ! 2 5 1О Чвстотв в попупяции 1%! Рве.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
