Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 65
Текст из файла (страница 65)
Следовательно, эпидемиологические исследования редких наследственных болезней должны основываться, когда это возможно, на полной регистрации всех случаев в определенной популяции и для заданного периода времени. Не следует переоценивать статистические методы коррекции плохих исходных данных. Даже превосходный повар не способен приготовить отменного жареного 192 Приложение 3 зайца из дохлой кошки. (Между прочим, один большой секрет французской кухни заключается в настойчивом требовании использовать только очень хорошие ингредиенты.) Проблемьа саазаивьге с тестированием сгагастачееная гшютез Генетическая гетерогенность. Описанные выше методы дают удовлетворительные результаты, когда изучаемый признак генетически гомогенен и тип наследования простой.
При этих условиях метод тестирования обнаруживает согласие между ожидаемыми и наблюдаемыми значениями и дает оценку )), близкую к ожидаемому сегрегационному отношению (25% в случае рецессивного наследования). Но даже в этом случае остается открытым вопрос о количестве вовлеченных генов с одннаковым типом наследования, т.е. вопрос о том, существует ли генетическая гетерогенность. Чтобы ответить на него, надо обследовать детей от брака двух гетерозигот. Если все их дети поражены, можно сделать вывод об участии одного и того же локуса. При рецессивном наследовании о генетической гетерогенности можно судить, исходя из относительных частот близко- родственных браков (особенно браков двоюродных братьев и сестер) среди родителей пробапдов и в общей популяции (разд. 3.6.1).
Это отношение возрастает с уменьшением частоты гена. Следовательяо, если уровень родства намного выше, чем ожидается на основе генной частоты, вычисленной из наблюдаемой частоты признака в предположении одного рецесснвного гена, то можно заключить, что существует более одного рецессивного гена. Частоты отдельных генов будут виже, чем их суммарная частота, что и объясняет более высокий уровень родства.
Хотя теоретически такой аргумент убедителен, на практике его следует использовать очень осторожно, поскольку он предполагает случайное распределение близко- родственных браков в популяции. Но семьи с рецессивными болезнями часто будут попадать в выборку из полуизолятов, в которых доля блнзкородственных браков обычно выше, чем в общей популяции. Следовательно, этим аргументом можно пользоваться только вместе с другими фактами. Примесь спорадических случаев.
Другая проблема возникает, когда реальное сегрегационное отношенне оказмвается ниже, чем ожидаемое. Здесь наиболее очевидное объяснение-примесь спорадических случаев (ненаслсдстяенных вариантов нлн новых доминантных мутаций). Тогда количество снбств только с одним пораженным должно быть выше его ожнааемого значения (Е), которое в соответствии с бнноынальным распределением равно Е= 2; Е, = 2' л, (полный отбор), (П.З.З) яре '1 — ч' Е= 2, Е, = 2,' л,е* ', (еднннчный отбор), (П,З.4) где л,— число снбств размера ж Это ожидаемое значение можно вычислить, если подставить вместо р оценку р, а затем сравнить его с ожнлаемой часготой О, подсчитав который распределен приблизительно нормально„ Е,(л, — Е,) й'= 2, У„гле й', = и, (П.З.5) Пример приводится в конце данного приложения.
Эта проблема нс имеет практического значения в условиях полного доминирования: случай классифицируется как спорадический (нснаследстяенный нлн новая мутация), если оба родителя здоровы, Иная ситуация имеет место прн неполной пенетрантностн. Здесь этот метод может помочь провести различие между случаями, в которых ген присутствовал у одного нз родителей, но нс проявился„н реяльнымн спораднческнмн случаями с гснотяпнческн нормальными родителями, т. е, новымн мутациями. Это особенно важно, когда у нас есть основания предполагать рецссснвное наследование, а оценка Р меньше 0,25.
В такой снтуацнн, когда анализ показывает, что число снбств только с одним пораженным возросло, нам может понадобиться оценка истинного сегрегационного отношения. Существуют даа способа получсння таких оценок. Во-первых, анализ может быть ограничен снбсгвамн по крайней мере с двумя пораженными. Во-вторых, снбстяамн, в которых родн- Приложение 3 193 Таблица П.3.2.
Вычисление эффектов порядка рождения. Среднее значение (жирный шрифт) и дисперсия величины 6А в полном сибстве [698! 1 2 5 6 9 1О 15 17 18 !3 !4 16 !9 !2 18 0 12 24 36 0 45 45 60 0 15 45 18 36 72 108 72 72 90 0 54 !08 21 42 105 !68 84 168 105 126 105 0 63 189 120 144 240 144 1 68 0 72 288 96 288 216 0 108 432 1 89 !89 81 405 120 600 210 420 2 70 0 132 792 165 198 825 792 33 66 297 528 264 528 330 0 10 99 693 231 693 !60 216 1080 1080 36 72 360 648 106 864 144 1008 396 0 312 !2 48 117 1053 156 1248 273 ! 365 351 !053 429 429 390 780 !2 4 20 1260 168 1512 3766 !512 462 924 546 0 126 1260 336 !680 294 17 64 !3 4 50 !8 00 360 2!60 225 270 2025 2160 315 2205 585 630 585 0 160 ! 800 495 !485 540 1080 405 2025 45 90 585 1080 135 1485 624 672 !248 672 720 0 432 480 2592 2400 528 2!12 576 1728 336 2688 384 2688 48 96 672 1248 144 !728 192 2112 !5 765 765 816 0 204 2448 612 2448 153 1989 357 32!3 561 2805 406 32 64 16 432 3888 810 !620 918 0 216 2808 378 3780 648 3240 912 1824 741 798 3705 3192 57 114 969 !824 228 3!92 342 3705 4!04 513 570 4617 4560 627 4389 969 1026 969 0 44И 4560 171 2565 684 4104 655 2565 399 4389 !8 1020 1060 2040 1080 780 840 4680 4200 300 360 43!О 4680 540 600 5 400 5400 960 2880 460 5280 1140 0 180 2880 4 20 5 040 660 5280 60 120 !080 2040 !9 1071 1134 3213 2268 819 882 5733 5292 1197 1197 355 378 4725 5292 567 630 6237 6300 693 6237 756 6048 945 4725 !008 4032 252 4032 441 5733 63 !!97 126 189 2268 3213 !-716 27 54 189 324 30 60 240 420 39 78 429 780 42 84 504 924 51 102 765 1428 54 106 864 !620 135 162 405 324 150 180 600 540 195 234 1365 1404 210 252 1680 1764 255 306 2805 3060 270 324 3240 3564 459 569 32!3 3060 486 540 3888 3780 663 714 !989 1428 702 756 2808 2268 194 Приложение 3 тели состоят в родстве, поскольку большинство из этих больных будут рецессивцмми гомозиготами.
Можно оценить число спорадических случаев, снова используя бииомияльное распределение (црямер цряведен ниже). Порядок рождения и возраст мшиери. Гипотеза простого типа наследования предсказывает также, что последовательность пораженных и непораженных сибсов случайна и что нет влияния порядка рождения или возраста отца или матери.
Наиболее общие критерии случайности последовательностей базируются на теории случайных процессов и адаптированы к использованию в анализе родословных человека. Старое утверждение, что при анемии Фанкони сибсы, пораженные рецессивной болезнью крови (разд. 5.1.6) образуют кластеры внутри сибств, недавно было опровергнуто тестом, основанным на теории случайных процессов 18951.
Примеры эффектов возраста отца и матери приведены в гл. 5. Весьма полезным подходом следует считать исследование порядка рождения. Очевидно, что порядок рохгцения коррелирует с возрастом отца или матери и может исследоваться сам по себе по семейным данным без обращения к контрольной популяции. Был табулнрован полезный критерий (6981. Пусть А— сумма порядков рождения пораженных сибсов, з — число всех сибсов и г-число пораженных сибсов в сибстве. Тогда математическое ожидание и дисперсия величины 6А (которую проще табулировать, чем А), когда можно классифицировать всех сибсов„равны Е(6А) = Зг(з+ 1), %(6А) = Зг(з+ 1)(з — г).
При неполной классификации (см. оригинал) формулы сложнее. Математические ожидания и дисперсии приведены в табл. П.3.2. Лрвкт ючесюаг вример сегрег1щаоваого авалвза с всвользоваввеи балыков выборка: волвав глуловемота Здесь мы рассмотрим на конкретном примере некоторые методы, описанные в разд. 3.3.6 и приложении 3. Стевенсон и Чизмен (1955) 18993 собрали все случаи полной глухонемоты в Северной Ирландии. На момент обследования были живы 613 глухих, которые родились с этим дефектом или очень рано потеряли слух.
Кроме того, у авторов имелись дополнительные данные о 85 лишенных слуха людях, которых уже не было в живых. Регистрация семей. Сведения о глухонемых хранятся в архивах благотворительных нлн медицинских учреждений. Поскольку исследователи наладили контакт со всеми врачами в Северной Ирландии, регистрацию можно считать достаточно полной. Хотя несколько пробандов были зарегистрированы косвенно через пораженных родственников, даже в этих случаях в архивах были найдены записи одного или другого типа.
А это означает, что в соответствии с данным выше определением, все пораженные могут считаться пробандами. Поскольку индивиды регистрировались по крайней мере двумя способами, можно предположить полный нли усеченный отбор. Семейные данные собирали в процессе личных визитов одного из авторов или их сотрудников. Их дополняли, насколько это возможно, физическими обследованиями и другими объективными данными.
Здесь оказывались полезными записи, производимые в специальных школах относительно пораженных родственников, родство родителей и другие подобного рода данные. Частота признака составила 45 случаев на 100 000 жителей. Клинические аслектьь Клиническое обследование больных проводили для того, чтобы расширить знание о патогенезе и симптомах и исюпочить те средовые агенты, которые могли вызвать глухонемоту в раннем детстве (например, краснуха, эритробластоз, ототоксичные лекарства, перинатальная травма, энцефалит, менингит и отит). Однако часто на основе только клинических и аудиометрических данных невозможно было поставить диагноз.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
