Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 64
Текст из файла (страница 64)
В этом подходе наблюдаемые численности г пораженных в сибствах размера з сравниваются с их ожидаемыми значениями Е„(г). Ожидаемые значения вычисляют по формулам зр/(1 — 9*) (для полного или усеченного отбора, Й = 1) Приложение 3 189 я (г — 1)р+ 1 (для единичного отбора, 1=0) с помощью нескольких программных операций карманного калькулятора. Здесь г — количество детей в сибстве, л„— число сибств размера г, г — число пораженных сибсов, р- тестируемое сегрегационное отношение, 9=1 — р.
Чтобы вычислить охщлаемое значение ~' Е,(«) для всего набопг вмеющихся сибств, нужно просуммировать соответствующие ожидаемые значения Е,(г). Например, если семейные данные содержат 5 сибств размера 6 с двумя поракенными сибсами и одно сибство размера 8 с тремя пораженными сибсами, если каждое из этих сибств имеет одного пробанда (единичный отбор, /с = О) и если ожидаемое сегрегационное отношение равно 0,25 (реясссивиое наследование), то ожидаемая численность пораженных для всего набора сябств получается следующим образом: 'ЕЕ,(г) = 5 х 2,25 + 1 х 2,75 = 14,00.
Наблюдаемое число пораженных сибсов равно 5 х 2 + 1 х 3 = 13. Теперь эти два значения можно сравнить друг с другом, используя формулу у = (Π— Е)/)г, дисперсия вычисляется по формуле У,(г) = (г — 1) рд, если 8 = О, 1 — 9' — лрц' У,(г) = лр9 , если )г = 1. (1 — 9*)' Дисперсия одного сибства составит 'г'=,'!")г(г) = 5 х 0,9375+ е 1 х 1,3125 = 6,0000, „Ф= 2,4494, Х = = 0,4082, Р > 0,05. 1,0000 2,4494 В табл. П.З.! представлен прнмер вычислений, связанных с генетическим анализом глухонемоты. Оценка сегрегационного отношения н семейных данных. Описанный выше метод тестирования отвечает лишь на вопрос, согласуется ли имеющийся набор эмпирических зясленностей с их значениями, ожзщаемыыя на основе конкретной генетической гипотезы.
Однако чаще такая гипотеза неочевидна. Следовательно, целесообразнее Таблица П.З.!. Тестирование сегрегационного отношения Лля глухонемоты в соответствии с априорным методом: црелполлгветсл, что брак между фенотицичесни непораженными геяотнцически представляет собой брак гетерозигот Аа х Аа Снб- Чнсло Число лоллхеввыл ствл слбстл рлэмл- ожвллемае ра л наблю- даемое 432 205,188 288 505,882 оценивать сегрегационное отношение.
Первыми такими методами были вайнберговские "ОезсЬ!н(з!еппе1ЬО!(е" (сибсовый метод) и "РгоЬап!(ешпегЬоде" (пробандовый метод). Сибсовый метод применяется тогда, когда все пораженные сибсы являются одновременно и пробандами, т.е. когда )г = 1, В этом случае для каждого пораженного сибов подсчитывают число его непораженных и пораженных сибсов. Например, сибство может содержать 6 членов, из которых трое поражены, а трое здоровы.
Сибсовый метод дает следующий результат:пораженных будет 3 х 2 = 6 сибсов, а непораженных-3 х 3 = 9 сибсов (у каждого из трех пораженных имеем по два пораженных и три непораженных сибов). Оцениваемое сегрегационное отношение равно 3х2 6 Ф= = — = 0,4. Зх2+ЗхЗ 15 Если не все пораженные сибсы зарегистрированы в качестве пробандов, то упомянутая выше процедура преобразуется так, чтобы подсчет вести только для пробаидов. Преобразованная процедура получила название пробандового метода.
Если каждое 2 35 35 3 39 39 4 34 34 5 35 35 6 49 49 7 34 34 8 33 33 9 15 15 !О 6 б 11 3 3 !2 4 4 !3 1 ! х 1,143 = х 1,297 = х 1,463 = х 1,639 = х 1,825 = х 2,020 = х 2„223 = х 2,433 = х 2,649 = х 2,871 = х 3,098 = х 3,329 = 40,005 40 50,583 50 49,742 41 57,365 48 89,425 68 68,680 57 73,359 69 36,495 32 15 894 10 8,613 6 12,392 10 3,329 1 4,270 10,257 !4,280 20,720 38,024 32,980 38,676 20,700 9,552 5,415 8,080 2,234 190 Приложение 3 сибство было зарегистрировано через одного пробанда, то подсчет осуществляется только один раз.
Для упомянутого выше сибства зто означает р = 2?5 = 0,4 (случай ?с = 0). Для одного-единственного снбства две оценки для й = 1 и )с = 0 идентичны. Однако они могут различаться, если выборка содержит много сибств разного размера. В этом случае оценка для )с = 1 дает наибольшее значение р, а для й = 0-наименьшее. Позже были разработаны более сложные методы оценки. Один из них предложил Финни 16633. Мы опишем его в версии Кэлина !7293.
Для каждого сибства вычисляется взвешенный шанс г — е И',2", = — В„ Рс? (П.3.1) здесь з — число всех сибсов, а г — число пора- женных сибсов соответственно, н з — 1 е=1, В,=О, И',= — для?с=О, Рй 2 -2 (1 — 9')" — с? — ЯР9' (1 з)2 е=О, В, 1 И;=— Рс? Взвешенные шансы И', У, и сами веса И', суммируются по отдельности для всех сибсов. То значение р, для которого частное ',~ И',У, суммы шансов и суммы весов ' * равно ,"Г И', р, и есть оценка р истинного сегрегационного отношения. Кроме случаев единичного отбора (?с = 0), значение ?» можно вычислить лишь итеративно. Начинают с первого приближения р, оценки ?», в качестве которого можно принять оценку, получаемую по пробандовому методу Вайнберга (см.
выше), затем, используя р,, вычисляют новое приближение р, = ~' И', У/,'» И' и заменяют р, на р2. Эта процедура повторяется до тех пор, пока р не становится практически равным р,. Описанное вычисление можно упростить следующим образом. Если р2 больше р, (зто означает, что р, ( р), то вычисление повторяется с большими значениями р,, пока р2 не станет меньше, чем р,. Наоборот, если рз исходно меньше, чем р, (зто означает, что р, > ?»), то р, уменьшается до тех пор, пока р2 не станет больше, чем р,. Если в процессе вычисления р оказывается между р, и р2, то оно вычисляется с помощью линейной интерполяции. Значение р можно представить как результат пересечения двух прямых линий Р2 Р2 У=х, У= (х — Р,)+Р2. Р1 Рс Правые части этих двух уравнений приравниваются, и полученное уравнение решается относительно х, что дает ?».
Дисперсию вычисляют следующим образом: И вЂ” рс) И'+ (р» — Ф)% )г(?») р, — р, (П.3.2) (линейная интерполяция между весами И' и И', соответствующими р, и р,). Эта процедура будет продемонстрирована ниже на практическом примере. Для ?с = 0 окончательная оценка Р равна число пораженных сибсов (без пробандов) число всех сибсов (без пробандов) (пробандовый метод Вайнберга) и дости- гается уже на первом шаге итераций. Давайте снова рассмотрим наш пример: сибство с з = 6 детьми, из которых г = 3 поражены. При полном отборе (й = 1) сле- дующий шанс вычисляется, начиная с пред- варительной оценки р, = 0,45, И', У, = 3 — 1,568 = 0,45 х 0,55 = 12,1212 — 1,568 = 10,5532, Р» = = = 0,4920.
И', У, 10,5532 21,448 Здесь численные значения В, и И', вычисляются в соответствии с уравнениями П.3.1. Поскольку вычисленное значение р» выше первоначального значения 0,45, то вычисление повторяется с р2 = 0,5: И 1„10,83 04913 И', 22,059 Истинное значение,д находится между этими двумя оценками, оно может быть найдено с помощью интерполяции.
Приложение 3 101 До снх пор мы рассматривали толъко два предельных случая Й = 1 (полный отбор) и /с = 0 (единичный отбор). Однако существуют методы и для неполного множественного отбора, т.е. для любого числа пробандов в сибстве. Мортон и др. 1800; 802; 954; 9631 усовершенствовали этот метод, приняв в расчет количество регистрацвй, приходящихся на одного пробанда.
В ходе популяционного исследования пробаиды могут быть зарегистрированы не один раз, а несколько. Теоретически такая множественная регистрация действительно позволяет оценивать реальную частоту признака в популяции, когда регистрация неполная. Предположим для простоты, что регистрация проходит в два этапа, что вероятность регистрации на каждом этапе равна я и шансы быть зарегистрированным для любого индивида на первом и втором этапах независимы друг от друга.
Тогда зероятность быть зарегистрированным дважды равна яз, а вероятность быть зарегистрированным одни раз (либо на первом агапе, либо на втором) равна 2я х х (1 — и). Отношение дважды зарегистрированные яз однажды зарегистрированные 2я (1 — и) позволяет вычислить и. Однако это вычисление подразумевает выполнение очень существенного условия. Разные регистрации про банд а должны быть независимыми друг от друга.
В разд. 3.3.4 объяснялось, что даже единичвые регистрации разных пробандов в одной семье почти никогда не являются независимыми. Из всех медицинских и эпидемиологических исследований ясно, что, какие бы практические пути ни были выбраны для сбора семейного материала, регистрации пробандов никогда не будут независимыми.
Возьмите два крайних примера: врач, страдающий наследственной болезнью, легко будет зарегистрирован несколько раз в разных болъвицах, где он консультирует, поскольку они специализируются на его болезни, тогда как сезонный сельскохозяйственный рабочий, весьма вероятно, не будет зарегистрирован ни разу при любом способе обследования. По нашему мнению, эти усовершенствованные методы анализа неадекватны для большинства семейных исследований, Мы думаем также, что методы, учитывающие множественный или пробандовый отбор, не должны использоваться, потому что регистрация пробандов внутри одной и той же семьи не является независимой (см. разд. 3.3.4).
Более того, мы считаем опасным применять эти методы к выборкам семей, для которых строго не обоснована независимая регистрация. В свете всех предложенных усовершенствований статистического анализа нам кажется корректной следующая рекомендация Калина [7293 и Смита 18783. На практике генетик, исследующий редкий признак, находится в затруднительном положении. Он может лишь высказывать определенные утверждения о сегрегационных отношениях, только если он точно знает, каковы статистические свойства его метода сбора данных Однако если признак редкий, то исследователь булет стремиться собрать столько случаев, о скольких он сможет узнать по обращениям в больницы, х семейным врачам и т.д., но со статистической точки зрения это не даст хорошо определенной выборочной схемы.
Практически пеюбежно в технх случаях возникнут некоторые сомнения относительно точного значения р. Обычно предполагают, что ситуация будет промежуточной межлу усеченным и единичным отбором, так что простейший метод тестирования, по-видимому, должен показать, что число пораженных не больше, чем можно было ожидать при гипотезе полного отбора, и не меньше, чем можно было ожидать при гипотезе единичного отбора г878). По нашему мнению, единственным исключением из этого правила является полная регистрация всех семей с пробандами в одной популяции нри полном или усеченном отборе, когда семьи регистрируются через поколение родителей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
