Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 63
Текст из файла (страница 63)
Приложение 2 Аналяз сегрегацнв распространенных признаков: отсутствие смсщеввй вследствие регистрации, демвввревавве (87б! 8773 Если тип наследования кодоминантный, так что каждый генотип соответствует своему, отличному от других фенотипу, и полн анализируемые семьи выбирались из популяции независимо от генотипов их членов, то анализ сегрегационных отношеанй проводится непосредственно. В этом случае число индивидов в каждом генотиппческом классе следует сравнивать с числом, ожидаемым из распределения на основе менделевского закона, с помощью критерия хи-квадрат, как показано в разд.
3.3.3 и табл. 3.7. При доминировании сегрегационный анализ сложнее, чем при кодоминантном наследовании. В фенотипическом браке А х а содержатся два генотипических брака АА х аа и Аа х аа. Фенотипический брак А х А охватывает типы АА х АА, АА х Аа и Аа х Аа. Оригинальный метод сегрегационного анализа был разработан Смитом ! 8761. Тнн брака А х а. В этой группе представлены два генотипических брака АА х аа и Аа х аа.Первый дает только детей с генотипом Аа и с фенотипом А, а второй— нетей Аа н аа в соотношении !:1. Для ннлнхчрации используются данные по группам крови (табл. П.2.1, П.2.2). Ниже приводятся численности семей по крайней мере с одним репесснвным ребенком (аналог регистрации семей по «пораженным» потомкам) г 1 2 3 4 5 б всего и, 2 12 7 О ! 1 23 Ожидается, что в этих семьях число детей с редессивным фенотипом подчиняется «усеченному биномнальному распределе'нню» Например, ожидаемое соотношение ннухдетных семей с О, 1 или 2 рецессивными детьми должно быть равным 1: 2: 1.
Однако класс с нулем рецессивов отсутствует в силу способа регистрации. Следовательно, с вероятносп ю 2/3 двухдетная семья будет иметь одного рецессивного потомка н с вероятностью 1/3- двух. Ожидаемое число репессивных детей в двухдетных семьях равно 1 х 2/3 + 2 х 1/3 = 4/3 = а„ а дисперсия 1з х 2/3 + 2з х 1/3 — аз = 2/9 = Ьв В приндипе те же рассуждения можно использовать для семей с 3, 4 и большим числом детей и вычислить а,, а» ... и Ьз, Ь4 В общем случае вероятность того, что семья из з детей по крайней мере с одним рецессивным ребенком имеет точно г рецессивных детей, равна Р(з, г)= — / 1'— 2 */(1 — 2 *) (ср. с биномиальным распределением, разд.
3.3.2). Отсюда вытекает, что 2(! — 2 ') н ~1+э н 2(1 — 2 ')~ 2 2(1 — 2 *)Л Ожидаемое общее число детей с рецессивным фенотипом в выборке составит Е, = 2а, + 12аз + 7аз + аз + ан = 35,б23 (используя данные Смита, приведенные здесь в табл. П.2.3). Дисперсию этой величины можно вычислить из аналогичной типическому браку А х А (табл. П.2.2) с той лишь разницей, что в браке Аа х Аа дети с фенотипами А и а ожидаются в соотношении 3: 1. Ожидаемые средние значения А, и дисперсии В, можно взять из табл. П.2.3. В 1О семьях по крайней мере с одним ребенком наблюдались !1 таких детей. Сравнивая эту величину с ожидаемым средним значением Ез = 12,3 и дисперсией !а = 2,069, получаем Х (Оз — Е,) = 0,817. !2 Снова наблюдаемые значения превосходно соответствуют ожидаемым.
До сих пор мы не использовали генные частоты, Наблюдаемые численности семей по крайней мере с одним рецессивным ребенком нужно сравнить с ожидаемыми численностями таких семей, рассчитанными из общего количества семей в выборке. Для этого необходимы надежные оценки генных частот. Их можно получить, имея большую выборку случайных индивидов из популяции. Фенотнпический брак А х а, например, может включать два генотипических АА х аа и Аа х аа. Их ожидаемая частота Таблица П.2.3.
Ожидаемые сРедние значениЯ аи дисперсии Ь, и величины л!, для фенотипического брака А х а. Ожидаемые срелние значениа Аи дисперсии В, и величины !3, для фенотипического брака А х А (8763 л а, Ь, ф А, и, О, !88 Приложение 2 Таблица П.2Л. Фенотипический бРак А х а г — число де- г-общее число детей в Всего твй с репес- семье сивиым феиотвпом а 1 2 3 4 5 6 7 5 3 2 0 0 17 2 7 2 0 0 О 11 0 5 5 0 0 0 10 0 0 0 0 1 1 2 Всего 9 17 10 2 1 1 40 Всего (ис- 2 12 7 0 1 1 клю чая г = 0) линейной комбинации значений )г 1г, = 8,555.
Общий вид формул следующий: Ег = Хилли (П.2.2) 1;=2 л,б,. (П.2.3) Наблюдаемое число рецессивов (из табл. П.2.1) равно О, = 11 х 1 + 10 х 2 + 2 х 3 = 37. Соответствие можно проверить сравнением разности Π— Е = 1,377 с ее стандартной ошибкой з, = чгг)г, = 2,925. Поскольку )(' = = (О, — Е,) /)г, = 0,222, то имеется превосходное согласие. Этот метод можно применить к фено- Таблщва П.2.2. Фенотипический брак А х А г-число детей г — общее число детей в Всего с релессивимм семье феиатипем в ! 2 3 4 5 6 8 0 20 15 10 3 1 1 ! 51 2 5 1 1 0 0 0 9 0 0 0 0 0 ! 0 1 Всего 22 20 11 4 1 2 ! 61 Всего (иск- 2 5 1 ! 0 ! 0 1О лючая г = 0) ! 2 3 4 5 6 7 8 9 10 !! !2 13 14 15 16 1,000 0,000 1,333 0,222 1,714 0,490 2,133 0,782 2,581 1,082 3,048 1,379 3,528 1,667 4,016 1,945 4,509 2,215 5,005 2,478 5,503 2,737 6,001 2,992 6,501 3,245 7,000 3,497 7,500 3,748 8,000 3,999 0,500 1,000 0,000 0,250 0,750 1,143 0,122 0,438 0,875 1,297 0,263 0,578 0,938 1,463 0,420 0,684 0,969 1,639 0,592 0,763 0,984 1,825 0,776 0,822 0,992 2,020 0,970 0,867 0,996 2,223 1,172 0,900 0,998 2,433 1,380 0,925 0,999 2,649 1,592 0,944 1,000 2,871 1,805 0,958 1,000 3,098 2,020 0,968 1,000 3,329 2,234 0,976 1,000 3,563 2,446 0,982 1,000 3,801 2,658 0,987 1,000 4,040 2,867 0,990 Г1рипожение 2 187 Общее Число семен Ожидаемое число по крайней зпачсппе семей мере с одним дс, Сгр, дС, рецохалпым ребенком М, Число детей л 1 22 2 2,508 2,222 2 20 5 3,995 3,197 3 11 1 2,899 2,135 4 4 1 1,248 0,858 5 1 0 0,348 0,227 6 2 1 0,750 0,469 8 1 0 0,410 0,242 Всего 6! 10 Е = 12,158 Г = 9,350 з х= г з =н4* 2ргдг + 4рдз 1П.2.4) Например, генная частота д рецесснвного аллеля р в системе Р равна 0,51.
Следовагде тельно, и = 0,675. Дальнейшие вычисления приведены в табл. П.2.4. В принципе те же расчеты можно выполнить для А х А семей с иг и )3, = 1— — 13/4)* вместо и и И соответственно; значения Р, приведены в табл. П.2.5. Все сравнения собраны вместе в табл. П.2.6, где приведена также сумма всех сравнений. В первых двух строках таблицы представлены значения критерия хи-квадрат для сравнения с ожидаемыми сегрегационными отношениями, а в следующих двух — наблюдаемые частоты разных типов брака сравниваются с ожидаемыми на основе закона Харди-Вайнберга, при этом Табаща П.2лй Ожидаемые и наблюдаемые частоты используются генные частоты. Такое четсемей с рецессивными детьми, фенотипический брак кое разделение делает метод более понятАха ным.
1'з =." п.ы1,П вЂ” ы/,) (П.2.5) Таблица П.2.6. Хг-сравнения Число Общее Число семей Ожедаемое Латай л чпсло пл крайней зпачелпе семей мере с одним л,ш~, л, рецсссплпым ребеплом т, Тап х' брала Критерий Сто пеня свободы А х а 0222 1 Ах А 0817 1 Число рецессивных детей, и, задано Число рецсссивных детей, М, задано 2„глл л, задано 2;М„дс, задано 1 9 2 17 3 10 $2 5 1 с 1 2 12 7 0 1 1 3,038 2,012 8,606 4,249 5,906 2,418 1,266 0,465 0,654 0,226 0,664 0,223 А ха 0856 1 Ах А 0,498 1 Всего 2,393 4 Всего 40 23 Ез = 20.134 1'з = 9 593 2 х рг х дг -1- 2 х 2р9 х Ог = 2ргОг -1- 4рс/з.
В то же время это значение является вероятностью того, что случайно выбранный брак будет иметь фенотип А х а. На самом деле семья может иметь рецессивного ребенка, только если генотипический брак будет Аа х аа. Даже в этом случае вероятность иметь по крайней мере одного рецессивиого ребенка среди з детей равна 1 — (1/2)', т.к. с вероятностью (1/2)* будут появляться только доминантные дети. По этой причине вероятность п того, что семья типа А х а с з детьми будет аыеть по крайней мере одною рецессивного ребенка, составит Таблица П.2.8. Ожидаемые и наблюдаемые частоты семей с рецессивными детьми, фенотипичеспнй брак АхА Приложение 3 Формулы и таблвцы для коррекции репктрационвых смещении, а также для тестирования и оценки сегрегационных опюшеиии.
Другие статистические проблемы и вычислительвьй ирямер В приложении 2 описан метод тестирования сегрегационных отношений широко распространенных признаков (например, полиморфных вариантов). Приложение 3 содержит методы сегрегационного анализа редких признаков (в частности, моногенных заболеваний), включая коррекцию смещений, возникающих вследствие особенностей регистрации семей. Как объяснялось в разд. 3.3, сегрегационный анализ можно проводить двумя разными способами: путем тестирования эмпирических данных на соответствие заданному теоретическому сегрегационному отношению и с помощью оценки сегрегационных отношений.
В обоих случаях необходима коррекция смещений, обусловленных способом сбора данных. Следует различать два типа регистрации семей: единичный отбор ()с = 0) и полный или усеченный отбор (к = 1). При единичном отборе (й = О) каждая семья регистрируется через единственного пробанда. Примерами могут служить семейные исследования, основанные на больных в стационарах. При полном или усеченном отборе (Й = 1) регистрируются все пораженные индивиды в популяции. Коррекция сегрегационных отношений необходима потому, что в выборку не попадут снбства, в которых нет пораженных детей, хотя при гетерозиготности одного (в случае доминантного или Х-сцепленного рецессивного признака) или обоих (в случае рецессивного признака) родителей это принципиально возможно.
Ниже описываются методы тестирования соответствия теоретически ожидаемых и наблюдаемых сегрегационных отношений, а также методы оценки сегрегационных отношений. В основном мы следуем Кэлииу (1955) 17291. Рекомендуемый здесь метод подразумевает использование калькулятора, предпочтительно программируе- мого, в противном случае следует иметь таблицы Кэлина. Сначала будут описаны методы сегрегационного анализа.
Затем мы обсудим некоторые проблемы, возникающие вследствие генетической гетерогенности и примеси спорадических случаев. Кроме того, мы рассмотрим, как изучаются эффекты порядка рождения, и продемонстрируем соответствующие методы на примере опубликованного популяционного исследования глухонемоты в Северной Ирландии. Наконеп„ мы проанализируем некоторые более сложные проблемы регистрации, возникающие в связи с миграцией семей, а также в случаях, когда семьи охватывают более одного сибства.
На первый взгляд рекомендация следовать принципу «сделай сам», игнорируя существующие методы сегрегационного анализа, многие из которых уже реализованы в виде компьютерных программ (например, программа Мортона БЕОКА)ч), может показаться старомодной. Однако исследователь, который берет на себя труд самостоятельно пройти все этапы такого анализа, будет вознагражден способностью критически оценить получаемые результаты с учетом особенностей и возможных изъянов своих данных. Те читатели, которые имеют доступ к персональному компьютеру (РС) и знакомы с алгоритмическим языком ВАБ1С, могут легко написать программу в соответствии с описываемыми ниже методами. Тестирование эмпирических семейных данных на соответствие заданному сегрегаиионному отноизениго.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
