Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 51
Текст из файла (страница 51)
Возможно, что в обществах, где ннбридинг практиковался в течение многих поколений (как в Индии, например), риск для потомства от близкородственных браков ниже, поскольку селекция против гомозиготных комбинаций генов должна была бы устранить многие такие гены через несколько поколений (разд. 6.3). Выявление гетнерозигот. Обнаружить гетерозиготность особенно важно у сестер мальчиков, страдающих сцепленными с Х-хромосомой заболеваниями типа гемофилии (30670) и миопатии Дюшенна (30670).
Независимг от генотипа мужа риск поражения тем же заболеванием сыновей гетерозиготных женщин составляет 50тч. Аутосомно-рецессивные заболевания, напротив, проявляются в том случае, если оба родителя гетерозиготны; гетерозиготный брат или сестра больного должны вступить в брак с другим гетерозиготным лицом для того, чтобы у их детей заболевание проявилось. Вероятность того, что лицо, не являющееся близким родственником своего супруга— носителя аутосомно-рецессивного заболевания, тоже окажется носителем, обычно довольно низка.
Для выявления гетерозиготности могут быть полезны специальные лабораторные исследования, такие, как определение активности фермента креатинфосфокиназы при миопатии Дюшенна и определение свертывания крови с помощью антител к гемофнлическому глобулину в сочетании с определением антигенной актнвности-при гемофилии А (30670) [2302; 22543. Такие тесты, прежде чем применять их для идентификации отдельных носителей, требуют тщательной отработки и стандартизации на нормальных индивидах и облигатных гетерозиготах [22543. Легко и просто гетерозиготносгь выявляется при гемоглобинопатиях.
Появляется возможность идентифицировать носительство по большому числу различных аутосомных ферментативных дефектов, таких, например, как недостаточность гексозаминидазы при болезни Тея -Сакса (ранняя детская амавротическая идиотия) [23203. Если данные лабораторных испытаний перекрываются в области низких значений лля нормы и высоких значений для носителей, то смысл одинаковых данных у разных индивидов можно трактовать по-разному в зависимости от априорной вероятности носительства у тестируемого лица. Тесты, которые прекрасно служат для обнаружения носительства у сестер мужчин, страдающих Х-сцепленными заболевавишш, могут давать слишком много «ложноположительных» ответов при обширных скрининговых исследованиях родственников и особенно населения в целом [2300; 23493.
Например, при использовании тех же стандартов, которые с высокой вероятностью обнаруживают гетерозиготность у сестер мальчиков, страдающих гемофилией, 5',4 женщин нормальной популяции были бы идентифицированы как носители гемофилии. В табл. 9.3 перечислены болезни, для которых возможно и необходимо определять носительство. В некоторых ситуациях для уточнения генетического прогноза могут оказаться полезными дополнительные статистические методы. Например, брат жешцины и ее дядя по материнской линии страдают сцепленньпи с Х-хромосомой заболеванием.
Она, следовательно, имеет 50".4-ный риск быть гетерозиготой. Предположим, что у нее уже есть два здоровых сына и что тест для обнаружения гетерозиготности выполнить невозможно. Сведения о том, что два ее сына нормальны, уменьшают вероятность того, что она является носителем. С другой 9. практические аспекты генетики человека 149 Таблица рла Наследственные болезни: выявление гетерозиготного носительства", при решении вопроса о целесообразности рождения детей Этапчесхое происхождение пораженных Тпп наследования Методы дяагностякп Превентивные меры иосптедьсгаа дяя носителей Миспатия Дюшен- Сцепленный с Х на Амвиоцентез Любое Уровень креатинфосфокнназы; ДНК- мархеры Уровень антигемофилического глобулина н кросс-реактивного материала; ДНК-маркеры Определение активности пшоксантингуанин — фосфорибоэил — трансфераэы ДНК-маркеры Исследование хромосом для выявления сбалансированного носитель- Гемофилия Амниоцептез Сцепленный с Х Синдром Леша в Сцепленный с Х Найхана Аыниоцеитез: определение активности гяпоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы Амниоцентез: исследование хромосом Транслокациопный Используют вели- синдром Дауна чины эмпирического риска Серповидноклеточная анемия Аутосомно-рецес- Электрофорез гемосивный глобина Генетическое консультирование, пренатальная диагностика Генетическое консультирование, про" натальная диагно- стика Негры 8-тадассемия (боль- Аутосомно-рецес- Аномалии эритроцишая талассемии) сивный тоа, увеличение количества гемоглобина А2 Население сре- диземноморского бассейна и тропической зоны Евреи ашкенази йодеэпь Тея-Сакса Аутосомно-рецес- Определение активно- Амниоценгез, опредеснвный стн гексоэамини- ление активности дазы А гексозамяпидазы ность более эффективно диагностировать посительство для сцепленных с Х-хромосомой заболеваний (табл.
9.2). Уже существует несколько зондов (кпк Х-хромосом специфичных, так и геп-специфичпых), которые распознают варианты ДНК, связанные с генами гемофилии А и Б. Если использовать несколько зондов для гемофилии А, все женщины оказываются гетерознготными по тому илп другому пз этих вариантов. Поэтому диагноз посительства, как прави- стороны, тест, который выявляет 90% гетероэигот, может дать для этой женщины отрицательный результат. В этом случае ее риск оказаться носителем очень низок.
В приложении 8 и в кинге Мерфи и Чейза [Г491 даются статистические принципы расчета точных величин риска повторных случаев в таких ситуациях. Увеличивающееся 'разнообразие и доступность ДНК-маркеров дают поэмож- " Ограапчеао транедохадяоааым сяадромом Дауна, Х-ецепдеппыми я распреетрапеааыыа аугоеомно-реяесаяыымн эабодеваннями. Определение гетероэяготяости по генам, обусдоадпааюшяы педасгаточаесть фермеатов, возможно, ао для пормахьяых еябеов больного риск иметь пораженное потомство очень мал, поскольку ддя таках врожденных ошибок метаболизма частота состояния яеситедьства в популяции чрезвычайно ваэхаа 190 9.
Практические аспекты генетики человека ло, можно устанавливать в тех семьях, где ген гемофилии А сегрегирует. Для миопатии Дюшенна ситуация аналогичная: здесь также имеются ДНК-маркеры, тесно сцепленные с геном миопатии. Информацию, полученную с помощью ДНК-маркеров, можно дополнить данными тестирования на креатинкиназу и сведениями о родственниках (см. приложение 8 для примера подробных расчетов).
В настоящее время ведется интенсивная работа, цель которой получить ДНК-зонды для Х-сцепленной умственной отсталости, что даст возможность выявлять носителей и этой патологии. Принятие решения и альтернативы. Если супруги решают, что риск иметь больного ребенка слишком велик, нужно обсудить с ними несколько вариантов кроме контрацеппии. Усыновление практикуется все реже из-за небольшого числа подходящих для такого шага детей.
Можно предложить кому-то из супругов стерилизацию, но необходимо подчеркнуть, что эта пропедура имеет необратимый характер и потому нежелательна. Ведь после возможного развода или смерти одного из супругов повторный брак может практически полноспао устранить риск, если партнер по второму браку не является носителем. Еще одна возможность, которую следует обсудить,— это искусственное оплодотворение. Понятно, что этот вариант подходит только для тех случаев, когда опасность аутосомнорецессивного или аутосомно-доминантного заболевания исходит от мужа.
Выявление генетических заболеваний у родственников. Оптимальное генетическое консультирование при некоторых заболеваниях должно включать проверку родственников с повышенным риском (табл. 9.4). Прн некоторых состояниях выявление латентной формы заболевания у родственников может спасти жизнь, если сопровождается соответствующим лечением. Близкий родственник пациента с болезнью Вильсона имеет 25ьгь-ную вероятность развития того же заболевания, но может быть слишком молод для проявления клинических симптомов. Сибсы больного наследственным по- липовом (17510) (239Ц имеют 50ь/ь-ную вероятность заболевания и определенный риск злокачественной трансформации одного или нескольких полипов при этом состоянии.
В общем, нужно принимать решительные меры для обследования родственников, если генетическое состояние связано с серьезными заболеваниями, которые можно предотвратить или лечить. Например, обследование родственников совершенно необходимо при заболевании типа поликистоза почек (17390) (227б; 2369а3. Раннее выявление этой патологии у кого-то из них дает возможность разумно выбрать профессию, определить подходящий образжизни, решить вопрос о целесообразности рождения детей и„наконец,привыкнуть к мысли о необходимости в будущем пересадки почки или диализа.
Нужно искать в семьях возможных носителей серьезных заболеваний„сцепленных с Х-хромосомой (гемофилия, миопатия Дюшенна, например), и хромосомного статуса (типа синдрома Дауна, связанного с транслокацией) для предотвращения с помощью пренатальной диагностики (см.
ниже). Директивное и недирективное генетическое консультирование. После проведения генетической консультации, которая включает оценку рекуррентного риска (см. ниже), родителям нужно решить, иметь им еще детей или нет. Многие врачи склонны давать директивные советы в отношении будущей беременности (за или против). Напротив, в практике медицинской генетики довольно сильна тенденция не давать определенных указаний. Отчасти это связано с социологическими причинами. В Соединенных Штатах Америки, где генетическое консультирование впервые появилось около 30 лет тому назад, оно обычно проводилось генетиками, не имевпшми профессиональной медицинской подготовки и привычки к предписаниям. Подобного рода недирективность генетического консультирования хорошо соответствует возникшей недавно тенденции предоставить большую самостоятельность пациенту в принятии решения.
Поскольку каждая семья единственна в своем роде и отличается по реакции на риск, недирективность благоприятствует приня- 9. Практические аспекты генетики человека 1Б1 Таблица 9.4. Наследуемые по аутосомно-домииантному твпу генетические заболевания зрелого возраста, поддающиеся лечению и предупреждению, лля которых обязателен поиск среди членов семьи больного Лечеаие Преимушества рааиеи лкапю- сппи и яечеаия Методы лаагаастика Гемохроматоз (ауто- сомно-рецессивиый) Веносекция Колектомия Наследственный полипоз Наследственный сферо- шпоз Определение осмотической Удаление селезенки резистентности эритро- цитов Синдром Гарднера Колектомия Операция Семейный гиперпара- тиреоз Операция Полизндокрииный еде- номатоз Операция Предотвращает карциному щитовидной железы и последствия гилертензии Предупреждает раннее развитие сердечно.сосудистых заболеваний Диета, лекарства? Избегать общего наркоза Злокачественная гвпер- термия Избегать лекарств, вызывающих преципитацию Острая перемежаю- щаяся порфирия Определение активности порфобилиногендезаминазы в зритроцитах тию зрелого решения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
