Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 50
Текст из файла (страница 50)
" Кроссе»еры крайне маловероятны, т, к, маркеры ДНК, обц«ружц»кемые епеццфцчцыыц п»к гека зоцккмк, те»по сцеплены ц чрезвычайно близко раеположецы к участку муткц»к внутри к»п в окрестностях му«акт«ого гена. » Рекоыбцкаццк ме:кпу маркерами ДНК ц ге»ем кабеле»е»цк »акцепт от расстояния между дпк-маркером ц локуеоы болезни (еы. Ркзд, 3.4). с «анонимными» ДНК-маркерами, что может оказаться полезным для клиники (табл. 9.2,Б).
Попытка установить сцепление «анонимного» ДНК-маркера с геном болезни не требует знания сущности мутации, вызывающей наследственное заболевание. Однако если местоположение покуса болезни на хромосоме не определено и невозможно выявить ДНК-маркер этого участка, то шанс обнаружить такое сцепление невелик. Однако по мере все большего насыщения генной карты человека различными ДНК-маркерами, этот подход будет приносить все больше успехов. Применение для диагностики метода сцепленных маркеров вместе с ДНК-зон- 146 9. Практические аспекты генетики человека дами, специфичными для гена илн хромосомы, предполагает, что мутантная ДНК присутствует в исследуемой семье и что число членов семьи, доступных для анализа, достаточно для того, чтобы четко установить, в каком положении (лис- или транс-) находится локус болезни по отношению к гену-маркеру и нормальному аллелю. Здесь может встретиться ряд трудностей.
Например, было показано, что структура семей с болезнью Гентингтона (23071 в большинстве случаев не позволяет поставить преклинический диагноз на основе метода сцепленных маркеров, поскольку подходящих носителей мутации либо уже нет в живых, либо они еще слишком молоды для проявления заболевания, и поэтому их невозможно использовать для определения взаимного расположения гена-маркера и гена болезни.
Метод сцепления полезен только в тех случаях, когда диагноз невозможно поставить с помощью традиционных методов нли когда они не дают определенного диагноза, Так, этот метод неоценим для пренатальной диагностики, для преклинического диагноза заболеваний с поздним началом или для определения носителей сцепленных с Х-хромосомой болезней и (в меньшей степени) носителей аутосомно-рецессивных патологий. Напротив, анализ ДНК- маркеров не используется при постнатальной диагностике таких заболеваний, как серповнлноклеточная анемия„ гемофилия нли фенилкетонурия, при которых можно сделать соответствующий биохимический анализ крови на наличие генных продуктов н не нужно проводить семейного исследования.
Изредка, в тех случаях, когда известна природа мутации, можно поставить диагноз с помощью прямого анализа ДНК. Вследствие генетической гетерогенности, т.е. из-за того, что одно и то же заболевание могут вызывать разные мутации, этот подход ограничен и не может применяться, пока исследуемая мутация точно не определена. Мы уже знаем, что со многими мутациями связаны, например, гемофилия А и семейная гиперхолестеринемня [685), но не серповилноклеточная анемия или недостаточность и-антитрипсина (433. Генетическое консультирование прн муль- тифакториальных заболеваниях (МФЗ), таких, как врожденные пороки развития, широко распространенные заболевания среднего возраста н эндогенные психозы, остается недостаточно точным (по сравнению с менделнрующнми заболеваниями), так как число генов н нх относительный вклад в случае МФЗ обычно неизвестны.
Для консультирования необходимо использовать величины эмпирического риска, основанные на частоте повторных случаев заболевания во многих пораженных семьях. Эти величины обычно ниже величин риска для заболеваний, наследующихся по менделевским законам, и находятся в пределах 3-5' для многих частых врожденных пороков типа дефектов нервной трубки, заячьей губы и расщелины ндба.
Для широко распространенных заболеваний среднего возраста, таких, как гипертензия, шизофрения и аффективные расстройства, риск для близких родственников (сибсов, родителей н детей) находится в пределах 10 †'го. Следует всегда помнить о тщательном отграничении редкой моногенной формы заболевания, которое в общем случае наследуется мультифакториально. Так, некоторые больные подагрой являются носителями сцепленного с Х-хромосомой дефекта, обусловленного недостаточностью гнпоксантин-гуаннн — фосфорибозилтрансферазы (30800); причиной их подагры может быть и аутосомно-доминантная недостаточность фосфорибознлпнрофосфат — свнтегазы (1 3894). Среди мужчин в возрасте до 60 лет с ишемической болезнью сердца около 5'/о страдают семейной гиперхолестеринемней — аутосомно-домннантный признак (1 4440) (см.
разд. 4.6.4). Наследуемые аномалии хромосом, такие, как трвнслокации, часто не сегрегнруют строго в соответствии с менделевсквмн соотношениями, н консультирование в этих случаях должно быть основано на величинах риска, полученных эмпирически (разд. 3.3.6; приложение 3). Абсолютный риск (в ',гт) является для семьи более важной величиной, чем информация об относительном риске, где частота заболевания сопоставлена с частотой в общей популяции.
Для состояния, которое в популяции встречается с частотой 1: 100 000, О. Практические аспекты генетики человека 147 стократное увеличение дает фактический риск, равный лишь 1:1000, т.е. риск повторного случая с практической точки зрения пренебрежимо мал. Для менделирующых заболеваний рекуррентный риск является постоянной величиной и не зависит от того, сколько пораженных родилось прежде — несколько или ни одного. У случая нет ламяти1 Напротив, для мультифакториальвых заболеваний, таких, как врожденный порок сердца, расщелина губы или неба, наличие в семье двух ыли более пораженвых близких родственников означает, что в данной семье накоплено больше вредных генов и риск для будущих поколений становятся выше обычных 3 — 5е 1713.
Подробное обсуждение подходов к генетическому консультированию и оценке величин риска для многих типов заболеваний можно найти в недавно опубликованных книгах 171; 9Г3. Информация. О значении генетического риска больному нужно сообщать в форме, понятной для него.
Следует информировать о том, что вероятность проявления серьезных пороков развития, наследственных заболеваний или умственной отсталости у детей нормальных родителей составляет 3 — 4е и эта величина является исходной мерой для оценки дополнительного риска. Могут возникнуть проблемы при сообщении о степени ыеопределеыности. Например, прн спорадическом случае порока развития, причины которого не установлены, риск может быть нулевым, если порок не- генетического происхождения, и составлять 2 — Зе в случае мультифакториальной этнологии ыли даже 25е , если порок вызван аутосомно-рецессивной мутацией. Суммарный эмпирический риск, основанный на вероятности разных вариантов, часто представляется как эмпирический риск.
В нашем примере такой риск может составлять 5 лри допущении, что моногенные рецессивыые разновидности этого порока развития встречаются редко. Однако многие консультируемые предпочитают, чтобы ым говорили о неопределенности все, а не предлагали одну цифру риска 122653. Необходимо четко объяснить тяготы, связанные с заболеванием. Очень тяжелые патологии со смертельным исходом в раннем детстве являются для семьи менее тяжким бременем, чем болезни, связанные с хронической инвалидностью. Нужно обсудить различные варианты при решении вопроса о целесообразности рождения ребенка. Поскольку обсуждаемая проблема может быть для коысультируемого сложной и трудной в эмоциональном плане, иногда оказывается необходимым провести несколько бесед.
В любом случае консультант должен дать письменное заключение, написанное понятным для непрофессионала языком, Кровное родство. Двоюродные братья и сестры и более отдаленные родственники, собирающиеся вступить в брак, иногда обращаются за консультацией по поводу риска иметь детей с наследственными заболеваниями. Более чем в половине штатов США существуют законы, которые запрещают браки между двоюродными братьями и сестрами. Родство, несомненно, увеличивает риск заболевания, причиной которого служит гомозиготность по рецессивыым генам 1разд. 6.3), но абсолютный риск остается довольно низким.
По приблизительным подсчетам вероятность различных заболеваний, пороков развития и случаев умственной отсталости среди потомства от браков двоюродных сестер и братьев превышает тот уровень, с которым сталкивается любая пара, не более чем вдвое. Таким образом, вероятность рождения в таком браке нормального ребенка будет около 93 — 95' . Для более отдаленных родственников величины риска еще виже, и нх трудно отличить от фоновой вероятности для такого рода расстройств. Какой-либо дополнительный риск для потомства нормального лица, состоящего в браке с не- родственником, при условии, что родители одного из партнеров были кровными родственниками, отсутствует. С другой стороны, для детей от инцестных браков между братом и сестрой илн отцом н дочерью 1разд. 6.3.2.4), риск значителен. Вероятность того, что ребенок будет страдать тяжелой патологией, умственной отсталостью или умрет в детстве, составляет почти 50'/е (разд. 6.3.2.4).
Поэтому рекомендуется, чтобы дети от инцестных браков, которых 148 9 Практические аспекты генетики человека предполагается отдать на усыновление, наблюдались в течение примерно 6 месяцев до завершения процедуры усыновления. За это время большинство потенциальных дефектов должно проявиться. Заслуживает внимания тот факт, что дефекты, обнаруживаемые у потомства близкородственных браков, в большинстве случаев принимают форму неспецифических врожденных пороков развития, детской смерти и умственной отсталости, а не строго очерченных аутосомно-рецессивных заболеваний. Однако тщательный поиск различных врожденных ошибок метаболизма, связанных с рецессивными мутациями, в этих случаях не проводился,и вполне вероятно, что значительная часть детской смертности в инцестных браках обусловлена невыявленными врожденными ошибками метаболизма.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
