Фогель, Мотульски - Генетика человека - 3 (947313), страница 55
Текст из файла (страница 55)
Успех программы по фенилкетонурии породил новые проблемы, связанные с беременностью женщин, которые в детстве успешно лечились от феннлкетонурни и впоследствии не нуждались в диете. У таких беременных уровень фенилаланииа повышен, что оказывает повреждающее действие на развивающийся плод. При этом возможны выкидыши, микроцефалия с умственной отсталостью, пороки сердца и задержки внутриутробного развития.
Восстановление ограниченной по феннлаланину диеты до начала беременности должно предотвратить этн аномалии. Учитывая сложность выявления всех матерей, имевших фенилкетонурвю, и случаи незапланированных беременностей, трудно определить всех женщин, которым во время беременности следует возобновить ограниченную по фенилаланнну диету. По крови, взятой для анализа на фенилкетонурию,можно такжепроверить наличие многих других врожденных ошибок метаболизма, которые поддаются лечению. Все эти состояния — болезнь кленового сиропа (24860), гомоцистинурия (23620) и галактоземия (23040) — распространены намного меньше, чем фенилкетонурия 123331.
В настоящее время усилия ученых направлены на разработку четких тестов, позволяюшвх выявить этн состояния. Для того чтобы оправдать высокую стоимость скрининговых программ для врожденных ошибок метаболизма, ее обычно сравнивают с затратами на уход за больными детьми. Однако при этом совершенно не учитывается гуманистический аспект этой проблемы. С нашей точки зре- 9 Практические аспекты генетики человека 161 впя, неправомерно при организации скрнвпнговых программ анализировать только расходы.
Скрининг матерей с новыибенным риском аномалии хромосом. Ввиду того, что многие дефекты хромосом зависят от возраста матери, желательно у пожилых матерей проводить поиск таких аномалий. В настоящее время всем беременным женшинам в возрасте свыше 35 лет советуют делать амвиоцентез, так как риск трисомии 21 для ях детей очень высок (разд. 5.1.2.2).
Из-за небольшого размера семьи в США большинство случаев трисомни 21 приходится па более молодых женщин (23131, и воздействие амниоцентеза на популяцию меньше идеального. И все-таки эту процедуру очень рекомендуется проводить беременным женщинам старше 35 лет. Скрининг аутасамна-рецессивных признаков. В тех случаях, когда существует возможпосп выявить гетерозвготность по аутосомно-рецетживным болезням, это делать необходимо.
Скрининг носителей позволял бы определить пары, которые имеют 258А-ную вероятность рождения пораженных детей. Лица, гетерозиготность которых не вызывает сомнений, должны быть информированы относительно генетического и мехвцииского риска заболевания и альтернатив, связанных с рождением детей. Они должны знать, что им не стоит: 1) вступать в брак с другим носителем; 2) иметь детей при супружестве с другим носителем и 3) в случае такой беременности необходим амвпоцентез для выявления тех состояний, которые можно обнаружить с помощью пренатальной диагностики.
Вступление гетерозиготы в брак с человеком, который не является носителем, конечно, не имеет неблагоприятных медицинских или генетических последствий. Однако легко понять, что альтернатива отказа от брака с человеком, оказавшимся носителем идентичного генетвческого признака, с целью предотвращевия рождения дефектных детей не очень популярна. Программы скрининга наиболее успешно проводились в хорошо информирован- ных популяциях в отношении признаков, доступных для внутриутробной диагностики. Состояние носительства для болезни Тея — Сакса (27280) встречается в популяции евреев ашкенази с частотой около 4'/в.
Характерную для дефекта недостаточность гексозаминидазы можно обнаружить в сыворотке носителей-гетерозигот. Плоды с болезнью Тея-Сакса легко выявляются с помощью определения активности фермента в клетках, полученных при амниоцентезе и культивированных 1п тббго. Скривинг болезни Тея- Сакса проводился во многих столичных городах Соединенных Штатов Америки, в результате были идентифицированы и абортированы многие пораженные плоды (2320; 23211.
Семьи, в которых имелись случаи болезни Тея-Сакса, пройдя через процедуру внутриутробной диагностики, могли теперь иметь здоровых детей. Без аминоцентеза такие пары практиковали бы контрацепцию. Осуществление программы потребовало довольно высокого уровня гласности для того, чтобы привлечь к обследованию людей с повьппенным риском. Даже при относительно высокой частоте гетерозигот, составляющей 4;4, только 1 из 2000 детей евреев ашкенази будет поражен заболеванием (0,04 х 0,04 х х0,25) и только рожденный в браке, где оба родителя имеют предков ашкенази.
Большинство акушеров не знакомы с этим заболеванием и поэтому не проверятот своих пациентов еврейского происхождения на этот признак. Одна община отказалась проводить скрининг на том основании, что частота заболевания не оправдывает возможной моральной травмы у тех лиц, которые окажутся носителями мутаций. Однако в целом при соответствующем образовании и воспитании реакция общества на программы была положительной.
До недавних пор скрипит серповидно- клеточной аномалии эритроцитов был менее успешным г225б; 2288; 23471. Негритянские популяцни, среди которых этот признак распространен, характеризуются, как правило, меньшей образованностью, поэтому не всегда удавалось разъяснить цель обследования. Люди с повышенным риском часто не понимали разницы между безвредной разновидностью серповидных 162 9.
Практические аспекты генетики человека клеток и анемией. Носители признака серповидных клеток стали в некоторых случаях подвергаться дискриминапин в отношении рода занятий, страхования жизни и даже в выборе супруга. Эти последствия иллюстрируют важность широкого информирования общественности как предварительного условия для организации программы скрининга. Хотя наличие серповидных клеток можно легко проверить, для серповндноклеточной анемии до недавних пор отсутствовали методы внутриутробной диагностики. В настоящее время такую диагностику можно осуществить с помощью эндоскопии плода и еще легче с помощью прямого исследования ДНК 1"23221. Это заболевание, однако, менее серьезно, чем болезнь Тея-Сакса или тяжелая талассемия (см.
виже). В клиническом выражении оно очень разнообразно и некоторые пациенты чувствуют себя неплохо. Поэтому для серповидноклеточной анемии внутриутробная диагностика предлагается реже, чем для более тяжелых генетических заболеваний. Скрининг В-талассемии для выявления супружеских пар, нуждаюпшхся в пренатальной диагностике, очень успешно прошел в нескольких средиземноморских районах— на Кипре, в Ферраре (Италия), в Сардинии и Греции.
Частота этого заболевания резко упала с конца семидесятых годов после введения процедуры эндоскопин плода н анализа полученной при этом крови 1"966; 22691. Скрининг 11-талассемии выполнить сложнее, чем скрининг серповцдноклеточной аномалии эритроцитов, поскольку для нее отсутствует единый анализ. Тем не менее результаты, достигнутые в средиземноморских странах, показывают, что скрининг н пренатальную диагностику талассемии осуществить можно, и зто оказывает благопюрное влияние на здоровье населения.
Многие исследователи отстаивали программу скрининга серповидноклеточной анемии при рождении для выявления пораженных детей и определения супружеских пар с повышенным риском рождения детей с этой анемией. Целесообразность таких программ, на наш взгляд, сомнительна, поскольку для данного заболевания нет специфической терапии. Консультирования гетерознгот в таких случаях обычно не проводится. Последующие наблюдения и исследования встречаются редко. Во многих странах достаточно упрочился скрининг врожденного гипотиреоза среди новорожденных. Он основан на анализе крови на тироксин (Т4). В случае повышения уровня Т4 с помощью радиоиммунологического метода проводят измерение уровня тнреотропного гормона. Лечение является высоко эффективным и предотвращает развитие умственной отсталости н других признаков и симптомов гипотиреоза.
Частота врожденного гипотиреоза составляет около 1/4000, он встречается в два-три раза чаще фенилкетонурии. Этнология врожденного гипотиреоза обычно не связана с наследованием по менделевским законам и часто не связана с генетическими факторами. В настоящее время для рутинного скрининга среди всех новорожденных можно определенно рекомендовать фенилкетонурню н врожденный гипотиреоз. Скрининг де16ектое нервной трубки [216, 2260; 2274; 22981. Дефекты нервной трубки имеют мультифакториальную этнологию.
Генетические факторы, по-видимому, тоже играют какую-то роль, но специфическая нх природа неизвестна. Частота дефектов варьирует от 1/200 в юго-восточной Англии до 1/1000 — 1/1500 в Германии. Более низкие цифры характерны и для Соединенных Штатов Америки. В последние годы частота этих заболеваний снижалась. Скрининг соответствующих дефектов среди населения можно провести с помощью определения уровня альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови матери на 16 — 18-й неделе беременности. Большинство матерей, вынашивающих плод с дефектом нервной трубки, будут демонстрировать сильное повышение уровня АФП (табл.
9.8; см. 17Ц). Повышение уровня, однако, может быть вызвано и другими заболеваниями плода, а также множественной беременностью, внутриутробной гибелью плода или недооценкой срока беременности. Значения для нормы и патологии перекрываются. Программы скрининга позволяют обнару> нвать 80-90'А открытых дефектов нервной трубки. Если уровень АФП по- 9. Практические аспекты генетики человека 163 вишен, проводятся повторные анализы и ультразвуковое обследование для того, чтобы исключить возможность двойни, подтвердить срок беременности и выявить прививки пороков развития нервной трубки. Если повышение уровня АФП в крови подтверждается, то проводят амниоцентез для определения уровня АФП в околоплодной жидкости.
Такие скрининговые программы сложны для проведения и не совсем бессворны, так как большинство жешцин с повышенным уровнем АФП рожают нормальных детей, и оказывается, что им не вужно было подвергаться повторным анализам и волноваться. Чем ниже частота пороков развития нервной трубки в данной популяции, тем выше будет число «ложно- положительных» результатов анализа АФП без дефектов нервной трубки.
Скрининг уровня АФП полезен в тех популяциях, в которых частота пороков развиты нервной трубки выше 1/1000, имеются хорошие лаборатории и опытный персонал, что позволяет проводить широкое консультирование в необходимые исследования с помощью ультразвука (22607. вобгодимы яи в будущем обширные иссяеання всех новоролсденных для выявления вовииорфизма? До сих нор речь шла о схрииинге определенных наследственных заболеваний. Однако, как отмечалось при обсуждении генетических основ широко раса(юстранениых заболеваний (разд. 3.8.13), генетического полиморфизма (равд. 3.7), а также вопросов фармакогенетики н экогеветики (разд. 4.5), некоторые «нормальные» гены, продукты которых можно обнаружить, способны влиять на чувствительность к мультифакториальным заболеваниям во взаимодействии с определенными условиями среды. Встает вопрос„не мокло бы в будущем оказаться полезным обследовать каждого новорожденного для выявления полиморфизма с тем, чтобы дать индивидуальный прокноз риска заболеваний.
В зависимости от конкретных результатов такого обследования молсно было бы рекомендовать превентивные меры типа отказа от определенных видов питци, куреявя, алкоголя и наркотиков или устранения ст связанных с профессиональной деятель- постыл воздействий определенных условий среды, таких, как пыль или химические вещества. Таким образом удалось бы уменьшить риск определенных заболеваний, к проявлению которых более подвержены определенные генотипы. Однако на зту проблему можно посмотреть и с другой стороны. Как реагировало бы общество на сведения о гом, что некоторые из его членов имеют неплохой шанс доспи путь пожилого возраста в достаточно добром здравии, другим для увеличения продолжительности жизни необходима зашита от некоторых распространенных влияний внешней среды, а жизнь третьих относительно коротка при самых лучших условиях7 Кто должен иметь доступ к такой информации? Как можно обеспечить секретность при хранении сведений в компьютере? Одержит ли верх общечеловеческая солидарность над этим видом генетического неравенства или группы с разными генотипами вступят в борьбу? Как повлияет на судьбу человека и его личное счастье детальное знание о присущей ему склонности к какому-го элболенанюо? Это лишь некоторые из этических проблем, возникающих в связи с развитием генетики человека и, в частности, перспективами генетического скрипинга.