Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 53
Текст из файла (страница 53)
приведенных здесь оценок частот возникновения мутаций основана на результатах очень обстоятельного эпидемиологического исследования, проведенного в Мичигане [1426). Эта частота оценивалась с применением как прямого, так и непрямого методов. Оценка, приведенная в табл. 5.8 (1 х 1О л),-наивысшая из всех известных на сегодняшний день для наследственных болезней человека.
Тем не менее мы не располаз.аем какими-либо убедительными доказательствами генетической гетерогснности нейрофиброматоза, если не считать данных о семьях с невриномой слухового нерва (ицентральным нсйрофиброматозомв). Оценка, полученная позднее в Советском Союзе [16!7), несколько лучше согласуется с другими оценками частот мутаций. Однако в данной работе определение частоты случаев болезни основано на материалах обследования 16-летних допризывников, В этом возрасте симптомы заболевания выражены слабо и их можно не заметить. 166 б. Мутации Из данных о поликиопоэе почек (17390) получены наиболее высокие нз известных на сез.одняшннй день (после оценок для нейрофнброматоза) часто- ты возникновения мутаций.
Оценка, полученная для множественных экэостоэов (диафизарной аклазии) (13370), основана на данных о семи спорадических случаях, обнаруженных в относительно небольшой популяции. На пепетрантносттн по-виднмому, влияют гены-модификаторы, сцепленные с полом (см. разд. 3.1.7); приведенная оценка частоты мутаций не может быть очень точной. В случае синдрома Хиппеля. Линдау (!9330) оценка частоты мутаций основана на результатах исслелования, проведенного Рерборном и двумя его аспирантами [1407; 15871. Хотя сами результаты еще не опубликованы, из сформулированных выводов ясно, что мы должны различать здесь по крайней мере трн заболевания: отдельные уннлатеральные ангиомы сетчатки, имеющие ненаследственный характер; отдельные ангиомы мозжечка также ненаследственной приролы и аузосомно-доминантный синдром.
обычно включающий билатсральный ангиоматоз сегчатки, гсмангиомы мозжечка и другие опухоли внутренних органов (почек и т.д.). К сожалению, приведенная оценка частоты мутаций основана на данных о всего лишь трех больных, родители которы~ не имеют этого заболевания. Тем нс менее результаты данного популяционнозо исследования, по-видимому, довольно достоверны. Эта частота †сам низкая из известных на сеголня частот возникновения мутаций, полученных для классических доминантных болезней, диагностнрусмых по специфическим фенотипам Х-сцепленные ревессивоые болеэзш. В случае гемозбилии (30670; 30690) оценки частот мутаций для разных популяций довольно хорошо согласуются друг с другом. Первые нз таких оценок (для Дании н Швейцарии) были основаны на объединенных данных о гемофилии А и гемофилии В; позднее эти две нозологическис формы стали рассматривать по отдельности.
Частота возникновения мутаций в случае гемофилии А примерно на порядок выше частоты мутаций в случае гемофилии В. Это заболевание представляет большой интерес для генетики, так как биохимический анализ гемофилии А и В дал информацию относительно биологического механизма процесса мутирования [1509; 15941. По этой причине гемофилия -единственная из нсех наследственных болезней, в случае которой при оценке частоты мутаций проводился анализ на уровне ДНК (см. Равд, 2.3.3.7) и белков-ферментов.
Для мышечной дистрофии Дмшеппа (31020) известно по крайней мере !! оценок частот мутаций, полученных из данных о разных популяциях. Как и в случае ретинобластомы, проблемы, связанныс с идентификацией заболевания, преодолеваются довольно легко. Диагноз может быть поставлен без особых затруднений [122!1. Применение непрямого метода в данном случае, очевидно, вполне обосновано. Больные никогда не имеют детей. Следовательно, против этой мутации действует очень сильный отбор. По порядку величины все десять оценок удивительно хорошо согласуются друг с друзам Оценка для пигментного дермазпоэа (синдрома Блоха- Сульцбергера) (30830) основана на гипотезе, предложенной Лснцем [7591 (см.
разлел 3.1,4), согласно которой этот синдром имеет сцепленный с полом домннантный тнп наследования, а гемнэиготное состояние у мужчин летально. Такой тип наследования должен приводить к сильному отбору против соответствующей мутации. Оценка для ротопальнелияевого диэостоза (31120) также основана на генетической гипотезе о летальности гемнзигот и доминантностн соответствующих генов у женщин; она базируется на данных о нескольких спорадических случаях [6742 Точность двух последних оценок частоты мутаций относительно невелика, так как онн получены на основе обобщения небольшоз о числа случаев. Насколько репрезентативны рагсматривиемые мутации в отношении частоты возникновения мутаций в геноме человека? Все оценки частот возникновения мутаций, приведенные в табл.
5,8, "имеют порядок от 10 ~ до 10 '. На первый взгляд обсуждаемые материалы свидетельствуют в пользу предположения об их репрезентативности. Однако такой вывод был бы ошибочным. Заболевания, перечисленные в табл. 5.8, выбраны иа основании их пригодности для получения соответствующих оценок. Пригодность, в свою очередь, определяется легкостью распознавания данной болезни, а также, в большой степени ее частотой в популяции.
Во всех проводившихся до сих пор эпидемиологических исследованиях наследственных заболеваний, численность изучавшихся популяциоииых групп ие превышала 10 миллионов. Чтобы выявить иуж- б. Мутации 167 г о х Р1 о е к 1 -а а -в -в е — в о — 7 1О 5 х!0 2 х10 10 5 х10 1О <10 <1О Вывод досзоверна е аценкн частот мутации полу ены зопхко дпя нанвопее респросуранен ы прнзнакое нос число больных, достаточное для получения вполне приемлемой оценки частоты возникновения мутаций в популяциях такого размера, необходимо использовать данные о довольно распространенных патологиях. Этот аспект рассматриваемой проблемы обстоятельно изучался Стевенсоном и Керром [16511 на болезнях, связанных с Х-хромосомой. По их мнению, данные о частотах нозологических форм и темпах мутирования можно разделить на три категории. 1.
В случае немногочисленных распространенных наследственных болезней были проведены соответствующие целенаправленные исследования. Полученные оценки частот возникновения мутаций относительно достоверны. 2. Для получения оценок, касающихся редких наследственных патологий, зтн авторы провели регистрацию всех сцеплен- рис. бд4 Сравнение относительно ~очно известных мутационных частот, обусловливающих некоторыс аутосомно-доминантныс и Х-сцепленные заболевания (табл. 5 10), с Х-сцепленными мутациями, для которых известен лишь порядок ных с Х-хромосомой дефектов у 875000 новорожденных мальчиков.
3. В случае очень редких наследственных заболеваний единственный способ оценить частоту вызывающих их мутаций— проанализировать имеющиеся в литературе данные о больных и их семьях. Стевенсон и Керр [16511 провели исследование 49 редких наследственных патологий. В их числе †систе полиморфных признаков, частота которых, как очевидно, не зависит от равновесия между мутациями и отбором 1цветовая слепота, группа крови Хя, варианты СдбРП).
Представление о примерном порядке величин частот мутаций, оценка которых основана на данных об этих 49 болезнях, дает рис. 5.14. Авторы не считают свои результаты точными, однако они приводят убедительные доказательства в пользу правдоподобия этих оценок. Существует лишь одна наследственная патология — мышечная дистрофия Дюшен- ° Яузосомно домн а з ые н связанз ые с Х «ромосомон прнзнакн, дпя котоРых палухены доволано адеыные всличин мутационных частот Обратизс внима- ние, что ллв второй группы связанных с Х-хро- мосомой болезней частоты мутаций гораздо ниже [165 Ц.
188 б. Мутации на,-для которой частота мутаций выше 5 х 1О '. Для 24 болезней оценка частоты мутаций ниже 1 х 10 ', а для других 11 она заключена в интервале между 1 х 10 и ! х 10 ь. Такое распределение сильно затрудняет расчет соответствующей средней, в особенности из-за того, что данный список болезней отнюдь не полон. К нему надо добавить большое число других, преимущественно очень редких патологий, связанных с Х-хромосомой. Вероятность обнаружения определенной наследственной болезни, очевидно, увеличивается вместе с ее частотой. Результаты этих авторов можно принять в качестве первого приближения.
По их мнению для мутаций в покусах Х-хромосомы, приводящих к наблюдаемым фенотипическим отклонениям, средняя частота мутаций на гамету на поколение равна 4х10 ь. Поскольку распределение частот мутаций, по-видимому, очень сильно смеШено к низким частотам, может оказаться полезным использование медианного значения, полученного из этих данных. (Медианой распределения называют величину, которая делит площадь под кривой плотности распределения пополам.) Известные генетикипопуляционисты Кавалли-Сфорца и Бодмер г3б3, основываясь на тех же данных, рассчитали, что медианная частота мутаций ранна 1,5 х 10 '. Это свидетельствует о том, что для многих признаков частоты мутаций действительно очень низки. Хотя относительно аутосомно-доминантиых мутапий каких-либо конкретных данных не получено, можно предположить, что они возникают с той же частотой. Отражают ли эти частоты мутаций оба!ую мутабильность всех генных локусов? Из сказанного выше вовсе не следует, что в обсуждаемых работах охарактеризована общая мутабильность различных генных покусов.
Полученные оценки основаны только на тех мутациях, которые приводят к видимым изменениям фенотипов. Мутации других типов не поддаются анализу. К ним относятся: 1) мутации, обусловливающие такие замены аминокислот в определенной полипептидной цепи, которые не имеют за- метного влияния на биологические функции этой цепи. На основании наших знаний об известных полипептидах, особенно о молекуле гемоглобина, можно заключить, что к этой группе принадлежат многие, вероятно даже, большинство мутаций; 2) летальные мутации, вызывающие гибель зигот в период эмбрионального развития; 3) большинство мутаций, затрагивающих нетранскрибируемые участки ДНК, если только нет реальной возможности применить на популяционном уровне подходящие методы анализа ДНК.
Причины больших различий между оценками частот мутаций, полученными из данных по фенотипам, могут быть разными, Проше всего предположить, что получение в ряде случаев относительно высоких частот мутаций объясняется повышенным уровнем генетической гетерогенности соответствующих заболеваний. Вторая возможная причина состоит в том, что многочисленные мутации, происходящие в одном гене, могут приводить к одинаковому мутантному фенотипу, тогда как в случае ряда других покусов для возникновения определенного фенотипа требуются весьма специфические изменения, а большинство мутаций илн легальны, или дают совершенно иные фенотипы [157!3. В-третьих, возможны истинные различия частот мутаций, обусловленные разницей по числу нуклеотидов в генах или по вероятности мутаций на нуклеотид.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
