Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 51
Текст из файла (страница 51)
Теперь предположим. а затем попытаемся показать, что большинство популяций человека находится в приблизительном равновесии по гемофилии - отбор сбалансирован мутациями... если х — доля мужчнн-гемофиликов в популяции, а 7 -их эффективная плодовитость, т.е, относительные по сравнению с нормальными мужчинами шансы оставит.ь потомков, то в большой популяции численностью 2д! индивидов элнминируегся (1 — 7)х)л! ~енса гемофилии за поколение. Мутации должны приводить к замене такого же числа нормальных генов.
Поскольку, однако, в клетках каждой из Ы женщин имеется по две Х-хромосомы, а у каждого мужчины одна, средняя частота мутаций, отнесенная к числу Х-хромосом, равна 173(1 — /) х или прн малых у немного меньше 173х. Следовательно, для получения соответствующей частоты возникновения мутаций, мы должны опрелелизь частоту гемофилии у мужчине Кроме того, Холдейн произвел некоторые формальные выкладки, приведшие к сдедующим резулщатам. Отношение числа гетсрозиготных женщин к числу мужчин-гемофилнков оказалось 2ГН -, ч равным 1 ч- —, где и — частота мутаций в 2р -1- к женских половых клетках, а ч в мужских. Часть всех 1емофиликов, равная (1 — Р)п(2П Ч- ч) (сыновью негетерозиготных матерей), представляет долю спорадических случаев гемофилии. В той же работе Холдейн показал, что генетическое равновесие действительно восстанавливается за очень короткое время после любого его нарушения.
Метод Холдейна удобен для практического применения, так как он основывается на информации только об одном поколении. Вместе с тем эту информацию можно использовать по-разному. Одна нз полезных идей состоит в том, чтобы оценивать частоты мутаций отдельно в мужских и отдельно в женских половых клетках (см. равд. 5.1.3,4).
Проблемы, гаязанкые с практичегкилл яримекением непрямого методи. Как и в случае прямого метода, при использовании непрямого метода на практике возникает множество проблем: 1) внебрачные связи не играют роли в их создании, так как оценка во всех случаях основывается на учете заболеваний в существующей популяции, а не в предшествующих поколе. ниах; 2) фенокопни н генетическая гшерогенность вызывают сложности, идентичные тем, которые возникают прн использовании прямого метода; 3) неполная пепел рантность не вдияет на оценки частот мутаций при условии, что носители патологического гена, не проявляющие признаков заболевания, не имеют селективного преимущества; 4) специфической проблемой, связанной с применением непрямого метода, является оценка 7 (средней плодовитости родителей, отнесенной к соответствующей популяционной средней).
Эта проблема решаеэся просто, если .Г= О, т.е. если носители патологического гена совсем не оставляют потомства, как, например. в случае мышечной дистрофии Дюшенна. Доля пациентов, являющихся сыновьями здоровых матерей, выражается формулой т = (1 — У) и — — н при П = ч и 7= 0 равна 173. Это 2ПЧ-ч означает, что одна треть наблюдаемых случаев болезни обусловлена новыми мутациями, если, конечно, частота мутаций одинакова у мужчин и женщин. Проблема становится намного сложнее, если плодовитость носителей данного признака лишь немного снижена по сравнению с нормой. Полезную аэшроксимацию У дает сравнение способности к деторождению пациентов и нх здоровых снбсов, когда плодовитость родителей достоверно субнормальна.
В противном случае возможно значнгельное смещение оценки, связанное с осуществляемым сибсами планирова- б. Мутации 161 5 155 нием семьи. Наилучший метод заключается в определении числа детей, родившихся у индивидов, составляющих выбранную случайным образом возрасгную группу из данной популяции, до конца их репродуктивного периода, и сравнении его с числом детей у соответствующих пациентов (1595; 1597). Но даже этот метод может дать искаженные данные, если благодаря усовершенствованной медицинской терапии пациенты рождают детей чаще, чем в прежние времена. При таком условии популяция уже не является равновесной, что должно приводить к занижению частот мутаций.
Указанные смещения делают ненадежными все оценки величин / Поэтому можно считать, что непрямой метод дает общее представление о действительном порядке величин частот мутаций только в том случае, если плодовитость пациента (Д значительно ниже средней. Преобладаюгцее большинство оценок, приведенных в табл.
5.8, получено с помощью прямого метода. Непрямой метод использовался главным образом в случае рецессивных болезней, сцепленных с Х-хромосомой. Плодовитость больных гемофилией в то время, когда собирались эти данные, была существенно ниже средней.
Плодовитость падает до нуля при мышечной дистрофии Дюшенна и в случае двух болезней- пигментного дерматоза и ротопальцелицевого дизостоза, гемизиготы по генам которых летальны. Поэтому соответствующие оценки могут считаться довольно надежными. В случае аутосомно-рецессивных болезней получить оценки частот мутаиий невозможно.
Прямой метод, очевидно, нельзя использовать в случае полностью рецессивных болезней, так как соответствуюгдие мутации чаше всего возникают в половых клетках индивидов, находящихся в браке с 5омозщотамн по нормальному аллелю; в этих браках должны рождаться гетерозиготные дети и дети, гомозиготные по нормальному аллелю. Если бы у нас были надежные методы выявления гетерозигот по различным патологическим генам, эту проблему можно было бы снять [15951. Заметим, однако, что большинство методов не позволяет с высокой степенью достоверности отличить гетерозиготных индивидов от гомозиготных по нормальному аллелю и, кроме того, важно помнить, что существуют молчащие аллели. Вот почему проблема пока еше ждет своего решения. В настоящее время прямой метод не используется. Теоретически в случае рецессивных болезней можно использовать непрямой метод. С каждой гомозиготой, не оставившей детей, популяция теряет два мутантных гена, которые, для подцержания равновесия, должны компенсироваться мутациями.
Однако применение этого метода требует выполнения двух условий. Селективная вредность должна быть свойственна только гомозиготам, а гетерозиготный генотип должен быть селективно нейтральным. Согласно закону Харди — Вайнберга (см. разд. 3.2), частота гетерозигот равна 2ру, а частота больных гомозигот ((з. Следовательно, гетерозиготы встречаются гораздо чаще, чем больные гомозиготы, особенно в случае редких наследственных болезней.
Поэтому при небольшой селективной вредности аллеля для поддержания генетического равновесия необходима высокая частота возникновения мутаций; если же аллель обладает небольшим преимуществом, генетическое равновесие может сохраняться в отсутствие мутаций. К тому же, было бы, очевидно, неверно предполагать, что в современных популяциях человека существует генетическое равновесие по рецессивным мутациям. В прошлом народонаселение разделилось на множество изолированных групп, численность которых увеличивалась с различными скоростями; большинство этих групп стали смешиваться друг с другом относительно недавно.
Осуществление программы скрининга редких врожденных ошибок метаболизма выввляет удивительные различия по частоте рецессивных генов даже между близкородственными популяциями (см. разд. б.1.3). Характерное почти для всего мира уменьшение числа кровнородственных браков также внесло свой вклад в нарушение любого генетического равновесия, которое могло существовать в прошлом. В настоящее время число случаев редких рецессивных болезней меньше равновесного; ожидается, что его повышение до равновесной величины будет происходить 162 б.
Мутации Таблаца 5.8. Частоты мутаций некоторых генов чедовека Число мутан- тов/10» гамст Происхождение популяпни Частота мутаций Болезнь Авторы Мс(гсй (с поправками 81а1В) Л. Аут осомныс мутации Ахондропла- зия 1х!0» 1,3 х 10 6 9х 10-ь 29 — 5 х!О ь 1О 13 6 — 9 2,9 — 5 Данин Северная Ирландия ФРГ Данин Аииридия 26х10 ь 8х!О ь 1,1х10 ь Мичиган (США) Северная Ирландия Швейцария 2,6 8 1! Миотоническая дистрофия Англия, Мичиган (США),6 — 7 х !О Швейцария, Германия Венгрия 6 х 1О' ь Нидерланды 1,23 х 10 Япония 8х10 ь Франция 5 х !О-ь 6 — 7 Ретинобластома 6 12,3 8 5 Ш-ь 9 11 3 4 9,3 — 10,9 х Зх10 ь 4 х !О-ь Новая Зеландия Лнглия ФРГ 07 — 1,3х!0 ь 7 — 13 1,0х10» 10 1,05 х 10 ' !0,5 Зшагь ЗсЬготйег Ыечш апс( Реагсе бх10 ь !х!О» 44 — 49 х!О 1,3 х!О 4,2 — 5,8х!0 ь 6,5 — !2 х!О 6,3 — 9,! х !О 'ь 6 !00 44 49 13 4,2-5,8 65-!20 6,3 9,1 Нсйрофиброматоз 18х10 ' 0,18 ВцгЬогп ФРГ 3,2 х 1О Дания Гемофилия А Гемофилия В Мышечная дистрофия Дюшенна 43х10 %а)сон Нортумберленд и Дер- хэм (Англия) 43 Акроцефалосиндактилия (синдром Апсрта) Несовершенный остсогенез Туберозный склероз (эпилойя) Полипоз кишечника Синдром Марфана Поликистоз почек Диафизарная аклазия (мнолссствснныс зкзостозы) Синдром Хиппеля — Линдау Б.
Сдепленные с полом рецессивные мутации Гемофилия Швеция ФРГ Оксфордская региональная больница (Англия) Китай Мичиган (США) Москва (СССР) Мичиган (СШЛ) Северная Ирландия Дания ФРГ Швейцария ФРГ Гамбург (ФРГ) Финляндия Гамбург (ФРГ) Финляндия Ута (США) 2,2х10 ' 2,3 х 10 5,7 х 1О 3,2 х 10 Зх!0' 2 х 10-ь 9,5 х 1О 22 23 57 Зг 3 2 95 Бйечепаоп Бсйеипапп МййепЬасЬ (с поправками Репгоье) БЬатч ес а1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
