Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 46
Текст из файла (страница 46)
Когда эта оценка основана на данных о сериях новорожденных, ее следует считать заниженной, так как в ней учтены лишь те мутации, носители которых выживают к моменту рождения. У человека же, равно как и у других млекопитающих, преобладающее большинство геномных и хромосомных мутаций летально и обусловливает гибель зиготы. Частота возникновения гвномных мутаций. Данные об аномалиях по числу половых хромосом и аутосом, выявленных в семи разных исследованиях новорожденных, приведены в табл. 5.1 и 5.2. Этн аномалии, за исключением синдрома Тернера, нескольких случаев хромосомного мозаицизма и транслокацнй (см. раздел 5.1.6), возникают в результате нерасхождения хромосом в первом илн втором делении мейоза в гонадах одного из родителей.
Их носители — мутанты с)е почо. В табл. 5.3 даны оценки частот вознихновения мутаций. Более низкие значения частот в случае трисомий по хромосомам 13 и 18 по сравнению с трисомией по 21-й хромосоме, по-видимому, не отражают реальной ситуации; большая часть эмбрионов с трисомиями по 13-й и 18-й хромосомам гибнет на ранних стадиях развития (см. обсуждение вопроса о хромосомных аберрациях у спонтанно абортированных плодов в разд. 2.2.4).
Частота возникновения хромосомных мутаций. Данные о числе структурных аномалий аутосом приведены в табл. 5.2. В тех работах, в которых они были получены, применялся стандартный метод окрашивания ацетоорсеином. Последующие исследования с использованием методов дифференциальной окраски дали несколько большие частоты сбалансированных рецнпрокных 144 б. Мутации Аиомалиа Частота мутаций Расчст Число Частота х 1000 Кариотип О'20 ~ 1,02 О 17 0,06 0,03 0,26 0,29 1 0,39 020 28 ~ 39 2 1 9 2 6 4 ~ 24 Трисомии по половым хромосомам 47, ХУ г' 47, ХУУ мозаики 47, ХХУ 47, ХХУ мозаики 446, ХХ о 45, Х/46, Хг' 46, Х, ~пч (у') 45, Х 45, Х мозаики 47, ХХХ 47, ХХХ мозаики 5,67 х 10 5,89 х !О ХХУ и ХХХ вместе (псрасхождсцие Х) Хут', включая мозаикоа (иерасхождсиие У) Трисомии по аутосомам 47, -1-21 5,8х10" 35 5,09«10 4 2 х 34379 63 58 х!О 2 х 54749 8 2 х 54749 3 47, + 18 47, + !3 7,3 х!Π— 2,7 х 10 2 х 54749 Кариотип Число Частота х 1000 0,05 О,!5 1,15 0,22 0,09 0,09 0,13 0,79 0,20 0,85 0,04 Таблвца 5.1.
Частота аномалий по половым хромосомам а семи популяциоппых выборках [158 Ц Общий объем выборок 2 20370, с 34379, 9 4 3 54749 Выборки взяты а Эдиибургс (Всликобритаииа), Оитарио (К«лада), Виннипеге (Каиада), Восгоас (США), Маса«с (СССР) и Орхусс (Дали«). Таблица 5.2. Частота аугосомиых аномалий (гс- иомиых и хромосомиудх мутаций) у 54749 ново- рожденных [158 Ц 47, +13 3 47, +18 8 47, +21 63 47, + «ломкааа кром. !2 47, + «ломкая» хром., 5 мозаики Делеции 5 Инверсии 7 Ру'Р-траислокации 43 Р/О-траислокации !1 Реципрокпые транс- 47 локации Несбалансированные 2 У-аутосомпые транс- локации транслокаций и особенно инверсий, однако и их значения относительно невелики [1476; 15823.
Делеции можно считать мутациями де почо. Соответствующий расчет дает оценку их частоты, равную 4,57 х 10 ', Что же касается различных транслокаций, то в таблице не показано, сколько из них возникло с)е почо, Поэтому такого рода Таблица 5.3. Частота гепомиых мутаций по ре- зультатам изучения новорожденных [158!) ХХт', включая 2 х 34379 24 ХХХ мозаиков 2 х 20370 данные не могут быть использованы для вычисления частоты возникновения мутаций.
Джекобс и др. [1500; 15023, основываясь на менее обширном материале, получили следующие оценки частот аберраций: 1,9 х 10 4 — 2,2 х 10 4 для всех сбалансированных перестроек (транслокаций и инверсий) вместе; 3,24 х 10 4 для несбалансированных робертсоновских транслокаций и 3,42 х 1О 4 для несбалансированных неробертсоновских перестроек. Эти частоты рассчитаны из данных о пробандах, «доживших до стадии распознаваемой беременности», т.е. включая абортусов. Они представляют потенциальный интерес, так как именно структурные аберрации хромосом у новорожденных весьма перспективны для использования в будущих программах мониторинга популяций на возможное увеличение темпа мутирования в результате действия мутагенных факторов, например, ионизирующей радиации.
Было бы интересно сопоставить частоты для оп!- дельных, определенных транслокаций, однако в настоящее время мы располагаем лишь предварительными оценками, осно- б. Мутации 146 ванными на весьма ограниченном материале [!491, 15001. Частоты как геномных, так и хромосомных мутаций, оказываются выше при расчете из данных амниоцентеза, что свидетельствует об абортировании значительного числа плодов за период между 16.17 неделями беременности (время проведения амниоцентеза) до момента рождения [1665; 14961. 5.!.2.2. Нерасхозкдение хромосом и возраст матери Статистические данные.
Чем старше родители, тем больше вероятность рождения у них ребенка с синдромом Дауна. Этот факт известен уже много лет. На рис. 5.1 представлены частоты новорожденных с синдромом Дауна у матерей из разных возрастных групп. До 29 лет величина риска изменяется незначительно, однако начиная с 35 -39, лет кривая круто идет вверх. Табл. 5.4 характеризует существовавшие до недавнего времени представления о риске в различных возрастных группах женщин.
Данные амниоцентеза у женщин старше 35 лет показали, что оценки риска возникновения трисомии по 21-й хромосоме занижены. Ведь старые статистические данные были собраны до наступления хромосомной эры. Смещение оценок, по-видимому, связано с не всегда правильной постановкой диагноза или с большей вероятностью мертворождений для детей с синдромом Дауна. Вряд ли, однако, это смещение очень значительно: оценки, рассчитанные из старых данных, хорошо согласуются с оценками, основанными на материалах популяционно-цитогенетических исследований (табл.
5.2). Различия частот, еще более выраженные в случае трисомии по 13-й и 18-й хромосомам [14963, можно объяснить эмбриональной смертностью за период от проведения амниоцентеза (-16 — 17 недель беременности) до родов. Последние данные свидетельствуют о действительном увеличении риска рождения ребенка с трисомией для матерей в возрасте от 35 лет и старше. В печати появились сообщения об определенном выравнивании кривой риска рож- денна трисомиков при переходе к самой старой возрастной группе (матерн в возрасте от 46 до 49 лет).
Однако материалы одного весьма обстоятельного исследования не подтверждают этого результата [14943. Возрасты матерей и отцов обычно коррелируют; чем старше жены, тем, как правило, старше их мужья. Вот почему без специального анализа мы не можем ответить на вопрос. связано ли увеличение риска возникновения трисомий с возрастом отцов, матерей или обоих родителей. В случае синдрома Дауна, возрастание риска. как показал еше в 1933 г. Пенроуз, обусловлено увеличением возраста матери [15903.
Основываясь на данных о 150 случаях, в которых известен и возраст матери, и возраст отца, он получил следующие частные коэффициенты корреляции: а) частную корреляцию между возрастом матерей и частотой детей с синдромом Дауна при постоянном возрасте отцов г = +0,221; б) частную корреляцию между возрастом отцов и частотой синдрома Дауна у их детей г = — 0,011. Вычисление частных корреляций позволяет оценить корреляции между двумя переменными, исключив влияние третьей. Пенроуз провел анализ тех же данных с использованием метода регрессии н получил практически такой же результат. Действительно ли ствнвнь риска онрвдвлнетсн и:олька возрастом матери? Эффект возраста матери признавался и неоднократно подтверждался на протяжении 50 лет.
Однако несколько лет назад были опубликованы данные„свидетельствующие о некотором влиянии возраста отца, дополняющем влияние возраста матери [1646!. Речь идет об изучении 224 пациентов с синдромом Дауна, родившихся в Дании между !960 и 1971 годами, !76 из которых были идентифицированы с помощью цитогенетических методов как трисомнки по 21-й хромосоме.
Эту выборку сравнивали с контрольной — 6053 отобранными случайным образом индивидами, родившимися в той же стране и в тот же период времени. а также с выборками, описанными в литера- 146 б Мутации Рве. 5.1. Частота новорожденных с синдромом Дауна (с указанием 95%-ных доверительных интервалов). (По ((рзагге Хетт Уогк, 1963-1974; Ноо(г вий С(гвгнЬег, Внй 13е(есм Опя. Агг. Яег. то1, 13, 1977.) (933 случая на 1 729909 живорожденных ) туре.
Получены следующие результаты: 1) риск иметь детей с синдромом Дауна значительно повышен для мужчин от 55 лет и старше; 2) почти во всех крупных выборках, изучавшихся в опубликованных работах, зта трисомия связана со случаями, когда возраст отца сильно превышает возраст матери. 3) при сравнении пациентов и контроля методом частной корреляции по отдельным группам, выделенным в соответствии с возрастом матерей, было обнаружено, что доля отцов детей с синдромом Дауна возрастает, хотя и незначительно, с увеличением возраста отцов. Этот вывод подвергается все новым и новым проверкам, приводящим к проти- б.
Мутации 147 Табдэвйя 5,4 Частота детей с синдромом Дауна у матерей различного возраста, зарегястрирояаяная во время родов (чясла живорожденных у матерей определенных возрастов) я пря проведении цмяяоцеятезя [90)" Прк ймяяацрякрзе Возраст матери Пря раждряяя Сяядрам Дйуяй Синдром Дйуяй Вса крамасамяые аберрации чйсгатй число (ркруглеияа) яй 1000 число яй !000 частота число (акруглеяяа) яр !000 частота (акруглрява) д о э) 3,9 6,4 10,4 !6,9 27,4 д.о. 1/700 1/450 1/250 1/1 50 1/80 1/50 1/650 30 лет 35 дет 37 дет 39 лет 41 год 43 года Все возрасты 1,4 2,2 4,0 6,5 12,5 20 1,5 д.о. 1/250 1/150 1/100 1/60 1/35 д.о.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
