Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 47
Текст из файла (страница 47)
д.о. 8,7 12,! 18,4 29 45 д.о. д.о. 1/115 1/80 1/50 1/35 1/20 д.о. " Данные ла Швеции, Австралии я Уэлру (Валякабрятаяяя). э! д.а.— дляяыр атауэртя)чат. ° -----атрраамра аа 21.й рамасама и = 2311 ч — — — -чтриаамии аа 13-й «рамаэама и =172 йз а Вг 10 24 29 34 33 44 бОЛЕЕ каррам мэра Р1ы' 5'2' Распределение возраста матерей трисомякоя по 21-, 13-, !8-0 хромосомам я трясомякоя ХХУ я ХХХ, объединенных я одной выборке, я сравнении со средяепопуляцяояцым распределением для четырех репрезентативных популяций [1591; 42]. воречивым результатам. Например, данные по Японии [15501, Западной Германии [16471 и Норвегии [14441 подтверждают существование эффекта отцовского возраста (дополняюшего гораздо более сильный эффект возраста матери). Данные же по Швеции [14433, штату Нью-Йорк [14933 и Франции [16061 не согласуются с выводом о существовании такого эффекта.
Эти противоречия привели к обширной дискуссии относительно адекватности соответствующих статистических методов. С другой стороны, в недавней работе с использованием хромосомных маркеров было показано, что нерасхождение 21-х хромосом связано с отцами приблизительно в 20% всех случаев трисомии по данной хромосоме [15033. Справедливо ли мнение а повышенном риске длл детей очень молодых матерей? Выдвигался тезис, что синдром Дауна встречается с повышенной частотой также и у детей очень молодых матерей. Однако данные на этот счет довольно противоречивы. В старых работах, на основе вполне достоверных данных, было показано, что в возрастных группах женшин моложе 20 лет частота рождения детей с синдромом Дауна ниже, чем в группе 20 — 24-летних [15323.
В некоторых канадских, шведских и датских выборках, изучавшихся в последнее время, частота таких детей у матерей из самой молодой возрастной группы несколько выше, чем у матерей следующей группы [15273. Рис. 5.1 демонстрирует это увеличение риска, особенно заметное в случае 17 — 18-летних и более молодых матерей. Пенроуз [15913 исследовал зависимость абсолютных частот больных детей от возраста матерей. На рис. 5.2 представлены частоты трисомиков по 21-й, !8-й, 13-й хромосомам, а также детей с генотипами ХХУ и ХХХ у матерей из разных возрастных групп. Проведено сравнение этих 148 б Мутации а 5 ЗО й 8 5 й з 25 1 15 З х й ю х й а ая 5 а а ЗЗ <!5 га зо 40 42 ВОЗРаСТ МЗТЗРИ Рнс, 5.3, Частота случаев триссмий среди всех клинически дна| ностируемых беременностей, включая спонтанные аборты, исходя из предположения, что частота спонтанных абортов составляет 15% 1!48Ц частот с распределением материнских возрастов в четырех репрезентативных популяциях.
В отличие от общепопуляционного, явно унимодального распределения, распределение матерей трисомнков обнаруживает отчетливые признаки двувершинности. Это свидетельствует о смешении зависимой и независимой от возраста групп, что подтверждается и другими данными (см.
разд. 5.1.2.4). Зависимость частоты трисомий от возриста матери. Рнс. 5.3 иллюстрирует влияние материнского возраста на частоту различных трисомий среди всех клинически гшагностнруемых беременностей (то есть у живорожденных и спонтанных абортусов) при предположении, что частота спонтанных абортов составляет 15%. Как мы видим, существует сильный эффект возраста матери: у женщин старше 42 лет около одной трети всех клинически диагностируемых зачатий аномальны. Если предполагать, что нерасхождение приводит к возникновению равного числа моносомных и трнсомиых зигот, то можно считать, что большинство ооцитов у женщин старших возрастов анеуплоидны. Эфтрект возраста матери в случае некоторых трисомии.
Относительные частоты трнсомиков по !3-й и 18-й хромосомам у матерей разных возрастов представлены на рис. 5.4, а относительные частоты детей с синдромами, обусловленными нерасхождением Х хромосомы (ХХУ и ХХХ),-на рис. 5.5. Об эффекте материнского возраста можно говорить также и прн трисомии по 9-й хромосоме, поскольку один нз чрезвычайно редких случаев этой трисомии, диагностированных с помощью амниоцентеза, обнаружен при обследовании сорокалетней женщины !14551. Большинство трисомий, выявленных при изучении материала спонтанных абортусов, чаще встречаются среди детей женщин старших возрастов (табл. 5.5). Однако для больших хромосом этот эффект мал и недостоверен.
В случае самой распространенной из трнсомнй по хромосомам меньших размеров, для которых обычно обнаруживается значимый эффект, — трисомии по 1б-й хромосомс— эффект хотя и достоверен, но невелик. В ранних работах прн изучении этой трисомии не было обнаружено вообще никакого влияния материнского возраста. Никаких значимых эффектов такого рода не найдено и для некоторых хромосомных перестроек х(е почо !14961. Данные о влиянии возраста матери при синдроме 18р-, к сожалению, пока не бьши подтверждены в повторных исследованиях. Эффект отцовского возраста, изучавшийся для карнотипа ХХ хг, либо мал, либо отсутствует !14103. 5.1.2.3.
У какого лола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом? Как было показано в разд. 2.2.1, причина трисомий — нерасхождение хромосом в мейозе. Возникают два вопроса: 5 Мутации 149 !ах 14х й о 3 о 1Ох 9х ах Тх с о ах х Вх х 4х о 2х 1х 27 32 37 42 47 Возраст матери Рис.
5.4. Эффект возраста матери в слу- чае трисомий по 13-й и 18-й хромосомам 1212) 1. У кого преимущественно происходит не- расхождение хромосом в мейозе, у мужчин или у женщин? 2. В каком именно делении мейоза оно происходит, в первом или во втором? Поскольку эффект родительского возраста связан, как показано выше, исключительно Рис. 5.5. Эффект возраста матери в случае синдромов, обусловленных нерасхоидснием Х-хромосом.
трисомии ХХУ и ХХХ вместе (по данным о 153 трисомиках, родившихся в Великобритании) [42) е е Трисамия яо 1Э-д хромосоме с !синдром Патат! о — -«Трисомия яо 19-4 хромосоме !синдром Эдвардса! 1 3 1. 24 29 34 39 44 49 Возраст матери или !если верить некоторым дискуссионным данным) преимущественно с матерямн, напрашивается вывод, что большинство наблюдавшихся случаев нерасхождения хромосом произошло в женском зародышевом пути. Однако, согласно результатам исследований, в которых использовались 160 б. Мутации Таблниа бль Возраст матери (среднее + стандартное отклонение) в двух выборках спонтанных абортусов (Нью-Йорк: 372 выкидыша 46, ХХ нлн ХУ, 190-47, ХХ нпн ХУ; Гавайи: 418 46, ХХ нлн ХУ; 172 47, ХХ нлн ХУ) [!480) 46 ХХ 47+2 3 4 5 6 нли ХУ новорож- денные 7 8 9 10 1! !2 30,2* 24,6 29,0 31,8 25,0 26,6 ~6,7 +4,9 ~6,9 +7,7 +7,0 28,3 25,5 27,9 22,0 24,0 5-6,2 .~6,4 ~6,2 ч-4,2 25,8 25,0 !3 14 !5 !6 46, ХХ нлн ХУ вбортусы 26,7 -~ 6,2 !7 !8 19 20 21 22 29,2 25,6 3 1,0'** 28,2* + 5,6 + 7,4 Т 6,3 2 5,3 33,3*- х5,6 33,8"' 30,0 ' 31,7'*' ~ 5,5 + 7,0 + 5,3 32,8 + 8,6 Цифры вверху атовбпов обознзчзют померз хромосом.
Звездочками обознвчвнм случаи статистически ввьтовврных Рвзннчнй между возрастом матерей нормальных н трнсомных абортусов ь Р = 0,005; ч" Р = 0,01; ™МР = 0,001. маркеры, сцепленные с Х-хромосомой, для Х-хромосомы этот вывод не верен. Данные по Х-хромосоме, полученные в исследованиях с использованием сцепленных с ней маркеров.
Принцип, позволяющий установить генезис трисомной половой клетки, проиллюстрирован на рис. 5.6. Проанализируем случай, когда дейтероаномальный пациент с синдромом Клайнфельтера — сын дейтероаномальной матери и отца с нормальным цветовым зрением. Трисомная половая клетка предположительно происходит от матери, гомозиготной по аллелю дейтероаномалии. Мы не можем сказать, когда произошло нерасхождение — в первом или втором делении мейоза. Выбор между этими альтернативами становится, однако, возможным, если отец обладает нормальным цветовым зрением, а мать гетерозиготна, как в случае, изображенном на рис. 5.6. Если их сын с синдромом Клайнфельтера страдает цветовой слепотой, не- расхождение, очевидно, произошло во втором делении мейоза, в котором осуществилось нормальное разделение сестринских хроматид одних и тех же хромосом.
Такой же в принципе ход рассуждений применим при использовании группы крови Хд, сцепленной с Х-хромосомой. Рейс и Сзнгер !1969) Г846], опубликовавшие обзор данных о нерасхождении при синдроме Клайнфельтера (ХХУ), пришли к выводу, что 4088 нерасхождений произошло в отцовском зародышевом пути-все в первом делении мейоза. 5088 имели место в первом и 1Овб — во втором мейотическом делении у матерей. Во всех четырех случаях ХХХ'т' и ХХХХХ дополнительные хромосомы появились в материнском зародышевом пути; в случаях ХХУУ нерасхождение произошло у отцов. Среди пациентов ХО, информация о типах Хй которых использовалась в этом исследовании, около 74'А несут материнскую и около 26вв †отцовск Х-хромосому.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
