Фогель, Мотульски - Генетика человека - 2 (947312), страница 43
Текст из файла (страница 43)
Аномалии синтеза гемоглобина при трнсомии 13 были обнаружены в то время, когда Жакоб н Моно предложили свою модель регуляции экспрессии генов у бактерий. Неудивительно, что экспериментальные данные пытались интерпретировать в рамках именно этой модели. Убедительные доводы в пользу или против нее до сих пор не получены. 4. Действие генов 135 Сохранение а- и 7-цепей при трисомии 13 не сопровождается аномальным увеличением длительности мегалобласгической фазы гематопоэза.
Возможный механизм этого переключения может заключаться в метилированни и деметилировании генов гемоглобина (разд. 2.3.2). По-видимому, оно не связано с изменениями ткани, в которой происходит синтез. Аномалии синтеза гемоглобина указывают на возможные пути исследований в данной области: анализ изменений, сопутствующих включению и выключению синтеза определенных белков. К сожалению, найти подходящие модели оказалось нелегко. Трисомия 21 и репарация ДИК.
Аномальное эмбриональное развитие при синдроме Дауна может вызываться нарушением репарации. Установлено„что число хромосомных аберраций при облучении рентгеном или ультрафиолетом лимфопитов и фибробластов больных выше чем в норме. Эти данные, а также уменьшение на 25 — 3088 индуцированного ультрафиолетом внепланового синтеза ДНК у пациентов свидетельствуют о возможном нарушении у них эксцизионной репарации [1186].
4.7.4.3. Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток Фенотипы клеток при хромосомных аберрациях у человека. Биохимические исследования не позволяют сделать определенных выводов о механизмах регуляции эмбриогенеза. Вопрос можно поставить так: чем отличаются клетки, несушие хромосомные аберрации, от нормальных? Сравнительное описание фенотипов клеток могло бы пролить свет на природу нарушений развития [1179; 1!81-1183].
В культуре клеток с различными хромосомными аберрациями, которые в основном получают при спонтанных абортах, анализировали клеточный цикл, морфологию клеток, а также гистохимические, иммунологические и биохимические свойства. Например, клеточная линия с трисомией 7, помимо прочих аномалий, отличается пониженной способностью формировать характерные для этого типа клеток структуры, низким уровнем синтеза 3'абляпа 4,29. Изучение параметров роста фиб- робластов пря грисомии 21 [1176] Увеличена доля фябробластов с промежуточным содержанием ДНК; возможно, увеличена продолжительность Я-фазы Замедлена скорость синтеза ДНК в фябробласгах Значительно увеличено время удвоения популяции; уменьшено время жизни Увеличено время удвоения популяции фябробластов Увеличена прололжательиость фаз О, и, возможно, 8 у фибробяастов Увеличена продолжительность О,-фазы у фябробластов Сокращена длительность клеточного цикла у лимфоцятов коллагена и пониженной активностью кислой фосфатазы.
В клеточном цикле Оз-период вдвое превышал по длительности нормальный [1181], Я-фаза была укорочена [1179]. Другой клеточный синдром описан в случае линии клеток с трисомией 14. Сниженная способность к росту и неспособность формировать характерные структуры были обнаружены и в этом случае, но биохимические характеристики оказались несколько иными, например активность кислой фосфатазы была низкой, а концентрация полисахаридов — высокой [1182].
У трисомиков по 14-й нли 9-й хромосоме клеточный цикл не отличается от нормального. Помимо упоминавшейся трисомии 7 увеличение длительности фазы О характерно для трисомии 21 и моносомии 21. Для трисомии 21 были исследованы некоторые другие параметры роста, при этом обнаружен ряд отклонений от нормальных эуплоидных клеток [табл, 4.29). Особенно любопьгтно, что фенотип трисомных клеток оказался практически нормальным [1183], поэтому нет оснований говорить о синдроме на уровне клеток.
Можно предположить, что уродства, наблюдаемые при трисомии, не связаны с заметными аномалиями самих клеток и возникают на другом уровне интеграции, вызывая плацентарную недостаточность [458]. 136 4. Действие генов Изучение спонтанных абортусов. Как указывалось в разд. 2.2.1, один из характерных признаков беременности с триплоидиым плодом заключается в пузырном заносе плаценты. Нормальное развитие плаценты прерывается (особенно если триплоидия отцовского происхождения [! 504)) до окончания сосудообразования в ворсинках, т.е.
между 21 и 31 днем беременности. Как показывает гистологическое изучение триплоидных эмбрионов [1094), развитие плода прекращается примерно в это же время. Следует помнить, что в большинстве случаев триплоцдиых плодов наблюдаются выкидыши, до родов такие эмбрионы доживают исключительно редко. С другой стороны, при трисомии 5 развитие амниона и органов нарушено, по-видимому, еще на более ранних стадиях развития [11801.
Эти примеры показывают, что тонкие гистопатологические исследования эмбрионов на различных стадиях развития и при различных хромосомных аберрациях способствуют постепенному проникновению в механизмы образования уродств [1011, 11801. Анеуплоидные мыши в качестве модели для изучения развития. Установлено, что некоторые природные популяции мышей несут робертсоновские транслокации. У таких мышей с помощью скрещиваний удается получать грисомию и моносомию по различным хромосомам.
Особую известность в этом отношении приобрела «табачная» мышь [1115). Моносомия по наименьшей, 19-й хромосоме мыши приводит к задержке деления клеток начиная со 2-го дня после оплодотворения; как правило, гибель наступает после образования бластулы. При слиянии таких эмбрионов с нормальными удается добиться выживания моносомных клеток в различных тканях, таким образом моносомия не обязательно легальна для отдельной клетки. Ген аспартат-аминотрансферазы-1, фермента, участвующего в синтезе аспартата из глугамата, находится в 19-й хромосоме. Если летальность при моносомии 19 как-то связана с недостаточностью этого фермента, в кульгуральную среду необходимо добавлять аспартат. Оказалось, что при этом клетки действительно живут на два дня дольше [1070).
Возможно, трисомия по !б-й хромосоме у мышей хотя бы в некоторых аспектах может служить экспериментальной моделью трисомии-21 у человека, поскольку эти хромосомь< частично гомологичны. Фенотипические оно»<алии, обусловленные хромосомны.ии аберрациями, и регуляция активности генов. Регуляция активности генов в эмбриональном развитии предполагает определенное количественное равновесие продуктов генов, находящихся в разных хромосомах. Эти продукты могут быть ферментами или структурными белками или иметь регуляторную функцию, например могут репрессировать другие гены. Логично предположить, что дисбаланс в количестве генетического материала приведет к нарушениям во взаимодействии генов и, кроме того, повлияет на механизм регуляции эмбрионального развития.
В связи с этим отметим, что триплоидия практически не приводит к крупным дефектам на уровне клеток. Нарушение развития при триплоидии является специфической аномалией плаценты [пузырный занос), которая приводит к подавлению газообмена и вызывает не- специфическое голодание плода. При триплоидии относительное количество материала хромосом не изменяется. С другой стороны, при трисомии часть генетического материала присутствует в большем количестве. Если для нормальной регуляции требуется взаимодействие продуктов генов разных хромосом (именно так предполагается, например, в модели Дэвидсона и Бриттена [10191), то нарушений развития на уровне клеток следует ожидать как раз при трисомии и моносомии, но не при триплоидии. Для изучения механизмов этих аномалий необходимо систематическое сравнение всех этапов биосинтеза белков и метаболизма в нормальных и аберрантных клетках.
Подобные исследования помогут значительно продвинуть наше понимание как нормального эмбрионального развития, так и его нарушений. 4.7.5 Определение поля Развитие половых признаков. Формировал ние половых признаков у человека — один иэ 4. !1вйствив генов 137 аспектов его развития, изученный относительно хорошо. Эта область представляет собой пример удачного сочетания теории, наблюдений непосредственно на человеке и экспериментов на животных. Теория подсказывала исследователям направления экспериментов, которые в свою очередь позволяли усовершенствовать саму теорию.
Наблюдения генетических аномалий определения пола у человека тоже способствовали развитию теории и, кроме того, указывали на необходимость новых экспериментов. Принято различать четыре уровня половой дифференцировки: 1) хромосомное определение пола (46 ХХ или 46 ХУ); 2) определение пола на уровне гонад (яичники или семенники); 3) фенотипическое определение пола (женский или мужской; внешние половые признаки); 4) психологическое определение пола. Четвертый уровень будет обсуждаться в разд.
8.2.2.3, первый частично уже затрагивался в разд. 2.2.3. Как отмечалось, анализ аутосомных аберраций, несмотря на его несомненную важность для понимания механизмов нормального развития и его нарушений, до сих пор не позволил выяснить ничего конкретного о механизмах развития. С другой стороны, анализ нарушения числа и структуры половых хромосом дал очень много ценной информации не только о хромосомном определении пола (1-й уровень), но также об определении пола на уровне гонад и фенотипа (уровни 2 и 3, см. ниже и 11068а)).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
